利奈唑胺聯合方案治療耐多藥結核病效果及不良反應研究

付道芳，梁宗安

隨著結核桿菌耐藥性不斷增強，耐多藥結核病發生率越來越高。據報道，2014年全世界新發耐多藥結核病患者已達到48萬[1]。目前，常用左氧氟沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺及對氨基水楊酸等組合方案作為常用方案，但治療效果普遍欠佳[2]。利奈唑胺是WHO批準用于聯合治療結核病的藥物之一[3]，但與常用治療方案聯合治療耐多藥結核病效果及不良反應尚未明確。本研究回顧性分析60例耐多藥結核病患者治療過程，以明確利奈唑胺聯合方案治療效果。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012年1月2017年12月四川大學華西醫院收治的60例耐多藥結核病患者作為研究對象。納入標準：①符合《耐藥結核病化學治療指南（2015）》[4]中耐多藥結核病診斷標準；②痰培養試驗顯示人型結核分枝桿菌陽性，X線胸片檢查為肺結核；③于清晨留取深部痰標本，在液體培養基上進行培養分離，所獲菌株采用結核分枝桿菌耐藥基因芯片進行左氧氟沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺及對氨基水楊酸及利奈唑胺耐藥檢測，藥物敏感試驗結果顯示同時對2種及以上抗結核藥物耐藥，對利奈唑胺無耐藥性；④年齡18～65歲；⑤臨床資料完整。排除標準：①對本研究所用藥物均敏感者；②合并嚴重心、肝、腎功能不全者；③合并免疫系統疾病者；④糖尿病血糖控制不佳者；⑤妊娠及哺乳期者；⑥治療前2個月使用過免疫抑制劑者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集2組患者臨床資料，根據聯合治療方案中是否含利奈唑胺將60例患者分為對照組（不含利奈唑胺）與研究組（含利奈唑胺），例數分別為29例和31例。對照組：治療藥物為左氧氟沙星（山東羅欣藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20073132，0.2 g），0.6 g，1次/d，口服；阿米卡星（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37020562，2 ml∶0.2 g），0.4 g，1次/d，肌肉注射；吡嗪酰胺（江蘇永大藥業有限公司，批準文號：國藥準字H32024490，0.25 g），0.5 g，3次/d，口服；丙硫異煙胺（上海信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020640，0.1 g），0.3 g，3次/d，口服；對氨基水楊酸（山西寶泰藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H14020453，0.5 g），2.0 g，4次/d，口服。研究組：除給予與對照組相同治療方案外，還給予了利奈唑胺（美國 P fizer Inc.，注冊證號：H20090516，600 mg），600 mg，2次/d，口服。強化治療1～2個月后根據患者情況調整劑量。2組患者均治療6個月。

1.2.2 觀察指標 將痰菌陰轉率、病灶吸收率、空洞變化及不良反應作為觀察指標，詳情如下。①分別計算治療2個月和6個月時痰菌陰轉率[連續2次（2周/次）痰標本和痰結核桿菌培養均為陰性則為痰菌陰轉]。②病灶吸收評價標準參照《臨床診療指南g結核病分冊》[5]：顯效（病灶吸收面積≥1/2原病灶面積）、有效（病灶吸收面積＜1/2原病灶面積）、不變（原病灶面積未發生改變）、惡化（原病灶面積擴大）。病灶吸收有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。③空洞評估：閉合（空洞閉合）、縮小（空洞縮小≥原病灶直徑1/2）、不變（空洞變化＜原病灶直徑1/2）、增大（空洞增大≥原病灶直徑1/2），空洞變化有效率=（閉合+縮小）/總例數×100%。④參照《抗結核藥品不良反應診療手冊》[6]對2組患者治療過程中不良反應發生情況進行評估：藥物使用后產生不良反應的時間合理，符合該藥已知不良反應類型；減少藥物劑量或停止使用該藥物后不良反應減輕或消失；再次使用可疑藥物后患者又出現相同不良反應，非聯合用藥、結核病及基礎疾病進展所致。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，計量資料呈正態分布，用±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者基線資料比較 2組患者性別、年齡、病程、受累肺野、肺結核類型資料比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups

2.2 2組痰菌陰轉率比較 治療2個月，研究組痰菌陰轉率為70.97%，與對照組的48.28%比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月，研究組痰菌陰轉率為80.65%，大于對照組的55.17%（P＜0.05）。見表2。

2.3 2組病灶吸收情況比較 研究組病灶吸收有效率為80.65%，對照組為55.17%，研究組病灶吸收有效率大于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 2組空洞變化情況比較 研究組空洞變化有效率為77.78%，對照組為56.25%，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應比較 2組均有患者發生惡心嘔吐、嗜睡、肝功能損傷等不良反應，此外研究組2例患者發生貧血，但程度均較輕，經相應處理后所有癥狀均改善。2組總不良反應發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 2組不良反應比較[例（%）]Table 5 Comparison of adverse reactions between 2 groups[cases(%)]

3 討 論

結核病是結核桿菌感染引起的慢性傳染病，最常見受累器官為肺[7-8]。早期結核病無有效藥物治療，病死率極高，隨著醫學和制藥技術的發展，多種抗結核藥物被研發且廣泛應用于臨床，使得結核病得到了較好控制。然而結核分枝桿菌對抗結核藥物的耐藥性也越來越強，多種抗結核藥物對耐藥性結核分枝桿菌已無明顯抑制作用[9-11]。而新型抗結核藥物研究暫無明顯進展，故而改變臨床治療方案尤為重要。

本研究采用利奈唑胺聯合方案治療耐多藥結核病患者，結果顯示治療6個月時研究組痰菌陰轉率和病灶吸收有效率分別為80.65%、80.65%，均大于對照組的55.17%、55.17%，表明含利奈唑胺聯合方案治療耐多藥結核病效果較好，能夠促進痰菌陰轉和病灶吸收，利于患者恢復。楊銘等[16]研究分析10例采用含利奈唑胺方案治療的患者資料，顯示8例患者治療后病灶吸收好轉，亦證實了利奈唑胺對耐藥結核病患者肺部病灶吸收的有效性。肺結核空洞產生是結核病灶內數量較多的結核菌抗原刺激機體產生免疫反應，進而引起干酪樣壞死、液化、破潰，以致結核桿菌播散至氣管，形成空洞，而利奈唑胺對結核桿菌抑制作用較強，有效減少結核桿菌數量，但本研究結果中研究組空洞變化有效率與對照組無顯著差異，可能與樣本量較小有關。對2組不良反應進行比較，顯示研究組不良反應發生率與對照組無顯著差異，但是研究組有3例患者發生血小板減少，2例發生貧血，而對照組沒有，可能因為對于須長期治療的患者而言，利奈唑胺會造成骨髓抑制，進而引起血液系統毒性，包括血小板減少、貧血等，但程度均較輕，經對癥治療后，患者相關不良反應均好轉。

綜上所述，對耐多藥結核病患者采用利奈唑胺聯合方案治療，能夠較好改善患者免疫功能，減輕炎癥反應，提高痰菌陰轉率和病灶吸收有效率，但對于須長期治療患者，容易引起血小板減少、貧血等不良反應，故而臨床使用含利奈唑胺聯合方案治療耐多藥結核病患者時，應定期進行血常規檢查。