多奈哌齊對老年性癡呆癥患者的療效及對行為和認知功能的影響

劉玲玲，姜 鑫，宋艷榮

0 引言

老年性癡呆癥[1]是神經內科常見的神經退行性病變，又稱為阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)，具有起病隱匿、病情漫長及進行性進展等特征，其具體病因迄今仍未明確，主要考慮與家族史、某些軀體疾病、頭部外傷、免疫系統疾病以及社會心理因素等有關。流行病學統計顯示，目前，全球老年性癡呆癥患者數達2 420萬，且每年新發病例達460萬，而我國60歲以上人群中發病率約為5.0%，且隨著人口老齡化加重，該數據正呈現逐年升高之勢，嚴重威脅著老年人群生命健康[2]。研究表明，老年性癡呆癥患者存在大腦皮質、海馬等神經細胞功能退化，導致患者高級認知功能損害，出現記憶力、判斷力、定向力以及語言功能障礙，并伴有人格改變及情感反應障礙，加重家庭及社會負擔，對老年人的健康和生活質量造成嚴重影響[3]。目前，老年性癡呆癥治療以藥物為主，但臨床尚無特效治療藥物，僅能不同程度改善患者病情。尼莫地平是一種鈣離子通道拮抗劑，在高血壓治療中有著較好療效，可有效抑制平滑肌收縮，保護及促進中樞神經元恢復[4]。多奈哌齊屬于第2代膽堿酯酶抑制劑，可有效降低乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿活性，進而提升乙酰膽堿含量，達到改善認知功能的作用。目前兩種藥物在老年性癡呆癥治療中均有所應用，但關于其聯合用藥的報道較少，本研究觀察兩種藥物聯合應用的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年1月至2017年10月符合納入標準的老年癡呆癥患者94例，納入標準[5]：①符合美國精神病學會《精神障礙診斷與統計手冊》修訂第4版(DSM-Ⅳ)的癡呆診斷標準；②無嚴重心肝腎功能不全等疾病；③患者年齡均≥60歲；④無尼莫地平和多奈哌齊過敏史；⑤患者本人、家屬或授權委托人簽署知情同意書。排除標準[6]：①患有腦梗死血管性損傷等其他可致癡呆的疾病；②原發性智力障礙或言語障礙；③嚴重的腦瘤或腦手術史；④合并嚴重免疫、內分泌或血液等系統疾病或精神病。將患者隨機分為對照組和觀察組(各47例)，對照組男22例，女25例，年齡60～85歲，平均年齡(72.49±6.26)歲，病程9個月～7年，平均病程(3.92±0.87)年。觀察組男24例，女23例，年齡60～82歲，平均年齡(71.52±6.35)歲；病程8個月～6年，平均病程(3.72±1.05)年。兩組患者在性別、年齡、平均病程方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 為排除其他潛在血管性疾病影響阿爾茲海默癥的特異性表現，兩組患者均接受降血壓、降血糖、擴張冠狀動脈及抗血小板等常規治療，對照組患者口服尼莫地平治療，在此基礎上，觀察組口服多奈哌齊[衛材(中國)藥業有限公司，批號：H20070181，5 mg]治療，劑量：5 mg/次、1次/d，用藥4周后增加劑量至10 mg/d。兩組患者均連續治療2個月。

1.3 觀察指標 ①兩組患者的治療總有效率；②兩組患者治療前后的簡易精神狀況檢查表(MMSE)評分、Barthel指數(BI)、阿爾茲海默病評定量表的認知分量表(ADAS-Cog)及癡呆病理行為評估量表(BEHAVE-AD)評分；③兩組患者治療后的不良反應發生率。

1.4 療效標準 臨床療效評價標準：①顯效:患者記憶及失語能力恢復；②有效:患者無認知障礙，有時會出現構音困難和失語，長時間給藥治療能夠恢復；③無效:患者病情部分恢復或者相對于給藥之前沒有明顯改觀。

采用BEHAVE-AD評價患者的精神行為癥狀，分數越低代表患者的精神行為癥狀越輕微，同時，根據治療前后的BEHAVE-AD評分減分率進行療效評定[7]，分為：①顯效：BEHAVE-AD減分率≥60%；②有效：BEHAVE-AD減分率≥30%；③無效：BEHAVE-AD減分率<30%。

采用MMSE評價患者的精神狀態，評分范圍為0～30分，分數越高代表患者的精神狀況越好。采用BI評價患者的生活質量，總分100分，分數越高表明患者的生活質量越好。采用ADAS-Cog評價患者的認知能力，評分范圍為0～70，分數越低代表患者認知能力越好。采用副反應量表(TESS)評定患者的不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為76.59%，對照組為53.19%，觀察組明顯高于對照組(χ2=5.65,P=0.02)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效(例，%)

注：總有效率=(顯效+有效)/單組總人數

2.2 兩組患者治療前后MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分及BI指數比較 治療前,兩組患者MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分和BI指數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的MMSE評分和BI指數高于對照組(P<0.01)，BEHAVE-AD評分和ADAS-Cog評分低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 對照組不良反應的總發生率為19.10%，觀察組為10.60%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.34,P=0.25)。見表3。

表2 兩組患者治療前后MMSE、BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分及BI指數比較(分)

注：*與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者不良反應發生率比較(例，%)

3 討論

老年性癡呆癥是一種中樞神經系統原發性退行性疾病[7]，其發病機制較為復雜，通常以皮質彌漫性萎縮、腦部溝回增寬為主要病理改變，同時可出現神經元減少及腦室擴大的現象，并常伴有神經元纖維結及老年斑等病變，患者腦動脈硬化，最終引起海馬、基底核、額葉、顳葉和頂葉皮質內乙酰膽堿濃度降低，從而損害記憶、學習等認知功能，出現言語障礙、認知功能障礙、人格改變等精神癥狀，嚴重影響老年患者的生活質量[8-9]。目前，老年性癡呆癥臨床通常采用藥物治療，但迄今仍無特效治療藥物，治療以提高及穩定患者腦內乙酰膽堿濃度為首要目標，達到改善其認知功能和促進病情恢復的目的。老年性癡呆癥治療藥物種類眾多，其中經典抗精神病藥既往被廣泛用于老年性癡呆癥的治療，但因其心律不齊和錐體外系癥狀等不良反應較明顯，故臨床應用受到極大限制。尼莫地平是臨床中較為常用的鈣通道阻滯劑，是高血壓常用治療藥物。近年資料表明，AD患者神經細胞內鈣離子泵出胞外功能受阻。尼莫地平可透過血腦屏障入腦，使L型鈣管調節神經細胞和腦血管平滑肌細胞內的鈣離子含量降低，改善患者神經功能，同時具有保護和加強患者記憶、促進其智力恢復的作用，故該藥對老年癡呆癥治療有一定療效[10]。但研究發現，單用尼莫地平治療老年性癡呆癥療效有限[11]，因此，尋求聯合用藥方案也成為其治療研究的方向。

多奈哌齊作為一種中樞神經系統乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，具有高選擇性、非競爭性及可逆性等特點。該藥物可促進腦內膽堿能神經元的傳導作用，改善患者的記憶及思維能力，進而實現對老年癡呆癥患者認知功能及精神行為癥狀的改善。此外，該藥物還可以調整機體代謝和恢復功能，防止神經元損傷。藥理學研究證實，多奈哌齊可逆性地抑制中樞神經系統(CNS)中乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，有效增強其生理作用，使得參與神經傳遞突觸的乙酰膽堿量增加，提高大腦皮質和基底神經節突觸中的乙酰膽堿濃度，進而改善患者癡呆病理行為[12-13]。國外相關研究顯示，多奈哌齊能增加腦組織的局部血流量，阻止神經元變性，減輕淀粉樣蛋白的神經毒性作用[14]。同時，藥代動力學研究證實，多奈哌齊可與人體內血漿蛋白結合，可較長時間維持有效濃度[15]。劉娟等[16]研究發現，多奈哌齊與尼莫同治療老年性癡呆癥的結果顯示，多奈哌齊對患者MMSE評分、ADL評分和BI指數的提高程度較尼莫同更為明顯，同時未發現不良反應病例增加，說明該藥可有效促進患者生活質量、精神狀態及認知功能恢復。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率較對照組明顯提高，治療后的MMSE評分、BI指數均高于對照組，而BEHAVE-AD、ADAS-Cog評分均低于對照組，表明多奈哌齊與尼莫地平聯合用藥能有效恢復或改善老年癡呆癥患者的認知及語言能力、日常生活活動能力；同時，本研究結果顯示，兩組患者均出現少量肢體乏力、惡心頭暈、皮疹、腹瀉等不良反應癥狀，可能與膽堿能活性有關，但經積極處理后均完全緩解，提示多奈哌齊的安全性較高。

綜上所述，多奈哌齊能明顯改善老年癡呆癥患者癥狀，改善患者的認知功能及精神狀態，促進病情恢復，且藥物安全性較高，值得在臨床推廣。