住院患者靜脈滴注克林霉素致急性腎損傷危險因素分析

秦金霞，張 曼，秦 琴，萬 宏

0 引言

克林霉素為林可霉素類藥物，對革蘭陽性菌及厭氧菌有效，其靜脈滴注吸收快，體內分布范圍廣，價格適中，多年在我院抗菌藥物銷售金額排序中處于前列，尤其是其與β-內酰胺類藥物無交叉過敏反應，2015年版《抗菌藥物指導原則》推薦可代替對β-內酰胺類藥物過敏的患者圍手術期預防用藥[1]，此外，其在我院婦產科和普外科被用于圍手術期預防厭氧菌感染。急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是克林霉素嚴重的不良反應之一。朱曼等[2]報道，2009-2013年解放軍不良反應監測中心數據庫中抗感染藥物相關的藥源性腎損傷報告209例，其中克林霉素55例，占26.31%。2009年3月國家食品藥品監督管理局的《藥品不良反應信息通報(第20期)》發布了“對克林霉素注射劑的嚴重不良反應，尤其是腎毒性的警示”[3]。趙震華[4]對克林霉素致AKI的因素進行分析，結果顯示，不合理用藥是克林霉素致AKI的主要誘因。為規范克林霉素臨床合理用藥，降低不良反應發生率，特別是AKI的發生率，本研究采用病例對照研究，以2016年1月至2018年2月我院住院患者使用克林霉素且發生AKI的患者為研究對象，應用統計學原理分別探討克林霉素致AKI的危險因素，為克林霉素合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用自制Excel數據表，回顧性分析2016年1月至2018年2月我院住院患者使用克林霉素的臨床病歷資料。納入標準：克林霉素用藥時間超過48 h，無用藥禁忌。排除標準：年齡<4歲、克林霉素用藥前測定血肌酐>2 mg/dl、內生肌酐清除率<30 ml/min、尿毒癥患者及資料、數據不完整的患者。①肌酐清除率(Ccr)采用Cockcroft-Gault公式計算，即Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/[0.818×血肌酐(μmol/L)]，女性則Ccr×0.85[5]。②急性腎損傷(AKI)的診斷標準[6]：根據2012年發布的KDIGO的AKI臨床指南標準，符合以下情況之一的即可診斷為AKI：①48 h內血肌酐升高26.5 μmol/L；②血肌酐超過基礎值的1.5倍及以上，且明確或經推斷上述情況發生在7 d以內；③尿量減少<0.5 ml/(kg·h)，且持續6 h以上。

1.2 方法 依據相關參考文獻[7-8]，主要調查患者以下資料：①患者基本信息：性別、年齡、APACHEⅡ評分；②住院基本情況：入住ICU、住院時間；③實驗室基本情況：血清白蛋白、肌酐清除率；④合并疾病基本情況：糖尿病、惡性腫瘤、高血壓、呼吸衰竭、心力衰竭；⑤合并用藥情況：利尿劑、血管升壓藥、質子泵抑制劑、ACEI或ARB、免疫抑制劑、β-內酰胺類藥物、氟喹諾酮類、硝基咪唑類、抗真菌藥、抗病毒藥物、中藥注射劑；⑥藥物情況：酸根類別、用藥目的、用藥天數、用藥濃度、日均劑量等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件，計數資料以率(%)表示，數據比較采用χ2檢驗。有統計學差異的單因素納入Logistic回歸進行多因素分析，計算比值比(OR)及95%置信區間(CI)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 克林霉素致AKI的患者基本情況 共納入有效病歷1 257份，共發生AKI 106例，發生率為8.43%。106例AKI主要發生在使用克林霉素3～14 d，平均(8.6±2.3)d。

2.2 單因素危險因素分析 將納入有效病歷按照是否發生AKI分為AKI組和非AKI組，對各危險因素進行單因素χ2分析，見表1。結果顯示，兩組在患者性別、住院時間(≥14 d)、合并糖尿病、合并高血壓、合并惡性腫瘤、合并心力衰竭、聯用血管升壓藥、聯用ACEI或ARB、聯用免疫抑制劑、聯用β-內酰胺類藥物、聯用氟喹諾酮類、聯用硝基咪唑類、聯用抗病毒藥、聯用中藥注射劑、用藥目的、日均劑量(>1.2 g)比較差異無統計學意義(P>0.05)。同時，單因素分析顯示，兩組患者年齡(≥65歲)、APACHEⅡ評分(≥25分)、入住ICU、肌酐清除率(<30 ml/min)、血清白蛋白(<30 g/L)、合并呼吸衰竭、聯用利尿劑、聯用質子泵抑制劑、聯用抗真菌藥、克林霉素不同酸根、克林霉素藥物濃度(≥0.6 g/100 ml)、克林霉素用藥時間(≥7 d)因素差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 AKI組與非AKI組的單因素分析

續表

2.3 多因素危險因素分析 將單因素分析有統計學差異的因素代入Logistic回歸進行多因素分析，見表2。結果顯示，克林霉素藥物濃度(>0.6 g/100 ml)、APACHEⅡ評分(≥25分)、克林霉素用藥時間(≥7 d)、肌酐清除率(≤30 ml/min)、聯用質子泵抑制劑、血清白蛋白(<30 g/L)、合并呼吸衰竭、入住ICU、聯用利尿劑和年齡(≥65歲)是克林霉素引起AKI的獨立危險因素。

表2 AKI組危險因素的Logistic回歸分析

2.4 AKI患者應對處理 發生AKI的患者中，48例(45.28%)未接受任何相關性處理措施，38例(35.85%)停用克林霉素或更換抗菌藥物，20例(18.87%)予以保護性措施。所有患者轉歸較好，無繼發嚴重腎功能衰竭或尿毒癥患者。

3 討論

單因素χ2分析和多因素Logistic回歸分析顯示，克林霉素藥物濃度(>0.6 g/100 ml)、APACHEⅡ評分(≥20分)、克林霉素用藥時間(≥7 d)、肌酐清除率(≤30 ml/min)、聯用質子泵抑制劑、血清白蛋白(<30 g/L)、入住ICU、合并呼吸衰竭、聯用利尿劑和年齡(≥65歲)是克林霉素引起AKI的獨立危險因素。本研究中，AKI組患者的克林霉素藥物濃度(>0.6 g/100 ml)高于非AKI組，說明藥物濃度越大，發生AKI的風險也越大。說明書指出，克林霉素藥物濃度應≤0.6 g/100 ml，100～200 ml輸注時間應≥30 min，1 h輸注量應≤1.2 g[9]。邱波等[10]研究顯示，克林霉素的藥物濃度在0.24 g/100 ml即引起急性腎功能損傷，其中藥物濃度對鹽酸克林霉素引起AKI的風險性大于克林霉素磷酸酯。APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評分，其分值越高，表明患者病情越重，其各臟器功能的貯備越差，因此發生腎毒性的危險也越大[11]。馬雪等[12]研究表明，APACHEⅡ評分≥20分的患者使用萬古霉素后，發生腎功能不全的幾率明顯升高，本研究也顯示，APACHEⅡ評分(≥20分)是克林霉素發生AKI的獨立危險因素。克林霉素致AKI的平均發生時間為(8.6±2.3)d，其中用藥時間超過7 d的發生率>7，說明用藥時間越長，AKI發生率越高，這與長時間用藥導致藥物在體內蓄積有關。肌酐清除率是評價腎功能的重要指標，肌酐清除率≤30 ml/min為失代償期，患者體內藥物濃度顯著大于腎功能正常者，使患者對克林霉素的清除率下降，處于克林霉素高暴露劑量之下，發生腎功能損傷的風險增大。越來越多的證據表明，質子泵抑制劑的使用使慢性腎臟疾病、疾病進展、終末期腎臟疾病(ESRD)的發生風險增加，使用時間越長，風險越大[13]。孟瑞霞等[14]研究發現，大劑量、超療程使用質子泵抑制劑是慢性腎臟疾病合并急性腎損傷的獨立危險因素之一，本次調查的1 257例住院患者中，克林霉素聯用質子泵抑制劑的使用率為29.67%(373/125 7)，平均用藥療程為(7.8±1.7)d，248例(66.49%，248/373)患者質子泵抑制劑日給藥劑量達到說明書推薦劑量上限，其中137例(36.73%，137/373)患者的奧美拉唑日給藥劑量為80 mg，85例(22.79%，85/373)患者的蘭索拉唑日劑量為60 mg，說明我院存在克林霉素與大劑量、超療程的質子泵抑制劑使用現象。入住ICU的患者一般病情較重，常伴有多種危險因素，如高齡、糖尿病、心力衰竭等，多種因素綜合作用導致其發生AKI的風險性明顯增加[15]。血清白蛋白<30 g/L的患者處于低蛋白狀態，又稱為蛋白營養不良，導致腎臟的蛋白質供給不足，因此,易加重腎功能不全。使用利尿劑的患者多見于重癥患者，這類患者即使存在輕微腎功能不全也會予以強效利尿劑，以維持體內容量平衡，減輕心臟負荷或組織水腫，長期使用腎毒性較大的強效利尿劑，使發生AKI的風險性增加[16]。老年患者多伴有多種基礎疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等，機體免疫力明顯下降，同時,老年患者組織器官退化，機體代謝速度減慢，易產生藥物蓄積[17]，因此,增加AKI的發生風險。

文獻報道，克林霉素致AKI大多為可逆性，停用腎毒性藥物后，腎損傷不嚴重的患者大多可自愈[18]。本研究中大部分程度較輕的AKI患者未接受相關干預措施，較重的AKI者停用克林霉素，更換其他抗菌藥物，或予以相應腎臟保護措施，均恢復較好，無嚴重腎功能衰竭或尿毒癥現象發生。但是為避免AKI進展性惡化，早期的干預是非常必要的，如及時停用克林霉素，更換其他抗菌藥物，同時口服包醛氧淀粉膠囊降低血液中非蛋白氮及尿素氮或黃葵膠囊等降低尿蛋白含量及血清肌酐水平。

綜上，臨床應嚴格按照說明書合理使用克林霉素，避免藥物濃度過大，輸注時間過短，且避免用于肌酐清除率≤30 ml/min的患者，同時，應定期監測患者腎功能指標，對于APACHEⅡ評分≥20分、克林霉素用藥時間≥7 d、聯用質子泵抑制劑、血清白蛋白<30 g/L、入住ICU、合并呼吸衰竭、聯用利尿劑和年齡≥65歲的患者，當肌酐清除率≤30 ml/min時，停用克林霉素，更換其他抗菌藥物，以降低AKI的發生率。