無創正壓通氣聯合丁苯酞對OSAHS患者認知障礙的療效

朱曉穎，戈艷蕾，王紅陽*，劉聰輝，張 慈，陳前程，李洪力，李真真，安國利，張嘉賓

0 引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是一種原因不明的睡眠呼吸系統疾病，主要以睡眠中反復發生上氣道阻塞為特征，常表現為打鼾、白天嗜睡、睡眠中發生呼吸暫停、尿液增多[1]。此外，有研究表明，患該病者常可出現性格變化及認知障礙[2]，且血清同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)、血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A protein，SAA)及8前列腺異素F2α8-iso-ProstaglandinF2a,8-iso-PGF2α)已被證實與認知障礙有關[3-5]。研究表明，丁苯酞可改善腦卒中患者認知障礙[6-8]，但丁苯酞對OSAHS患者伴認知障礙的療效未見報道。本文旨在研究無創正壓通氣聯合丁苯酞對OSAHS患者認知障礙的療效及治療前后血清學指標HCY、SAA及8-iso-PGF2α的變化。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年1月至2015年12月OSAHS合并認知障礙的患者166例，按照隨機數字表分組方法分為治療組和對照組。其中，治療組83例，男45例，女38例，平均年齡(58.67±6.98)歲；對照組83例，男40例，女43例，平均年齡(55.67±7.78)歲。兩組性別、年齡、并發癥、文化程度及受教育年限比較差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：參照中華醫學會呼吸病學分會制定的“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷指南(2011年修訂版)，每晚7 h的睡眠中，AHI≥30次或≥5次/h;同時符合相關臨床癥狀，打鼾、白天嗜睡、睡眠中發生呼吸暫停、尿液增多等[1]。認知障礙診斷標準：①認知功能下降,主訴或知情者報告認知損害;②日常基本能力正常,但使用復雜工具的日常能力有輕微損害;③排除已進展至癡呆階段。同時滿足上述3條,并通過可操作性的客觀指標予以量化。本文通過MoCA量表評估觀察隊列的認知功能，以明確認知障礙診斷。排除標準：①患有癡呆、嚴重心腦血管疾病、腎臟疾病；②支氣管哮喘、肺間質纖維化、肺栓塞、肺部及其他部位腫瘤史；③接受過干預認知功能藥物或常年酗酒及濫用毒麻藥品的患者；④存在溝通障礙者；⑤有應用無創呼吸機及丁苯酞的禁忌證。

1.2 治療方案 對照組采用無創呼吸機治療，夜間使用時間需>7 h,具體參數依據整夜多導睡眠圖(PSG)、最低脈搏血氧飽和度(LSaO2)及患者耐受情況進行調節，治療組在此基礎上給予丁苯酞軟膠囊(商品名：恩必普，生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299)口服治療，2粒/次，3次/d，20 d為1個療程，間隔10 d，共3個療程,治療3個月后比較治療前后各指標變化。

1.3 方法 ①認知功能評定：應用MoCA量表評估OSAHS患者認知功能，得分<26分符合認知障礙診斷(對于受教育年限<9年者,需在原得分基礎上增加1分以校正得分)。該量表在視空間與執行功能、語言、定向力、記憶力、注意力及抽象力多領域對患者進行認知障礙評估，具有高度敏感性。②肺功能測定：包括FEV1/FVC、FEV1%pred測定，儀器均采用JAEGER公司生產的MASTER SCREEN DIFFUSION型肺功能儀。③PSG監測：對受試者進行夜間7 h的監測，同步記錄呼吸暫停低通氣指數(AHI)及LSaO2等指標，之后由計算機自動分析數據并人工予以校正，檢查當日所有受試者均不能服用咖啡因、催眠藥及鎮靜劑，儀器統一采用美國偉康公司生產的A1ice 4。④8-iso-PGF2α、SAA和HCY水平的測定：采用酶聯免疫吸附法測定8-iso-PGF2αSAA和HCY濃度，試劑盒購于天津瀚陽生物技術有限公司，批內、批間變異系數<10%。

2 結果

2.1 兩組治療前后各指標比較 對照組與治療組治療后各血清學指標均較治療前降低，LSaO2較治療前增高，表明治療后炎癥反應、氧化應激水平及缺氧情況較治療前改善，組內比較差異有統計學意義。對照組與治療組治療后睡眠時間及AHI較治療前降低，表明治療后臨床癥狀改善，組內比較差異有統計學意義。對照組與治療組治療后MoCA水平較治療前增高，表明認知障礙得到改善，組內比較差異有統計學意義。見表1。

2.2 兩組治療前后各指標差值比較 由于治療后各臨床指標及血清學指標均較治療前改善，故以治療前后各指標的差值作為指標，比較兩組睡眠時間、AHI、LSaO2、8-iso-PGF2α、SAA和HCY水平的變化情況，結果顯示，治療組各指標差值均高于對照組，除AHI外，差異均有統計學意義，表明治療組對認知障礙的改善情況較對照組更為顯著。見表2。

2.3 認知功能與各臨床及血清學指標的相關性分析 相關分析結果表明，干預前MoCA總分與睡眠時間(r=-0.376,P=0.005)、AHI(r=-0.874,P<0.01)、SAA(r=-0.767,P<0.01)、HCY(r=-0.475,P<0.01)、8-iso-PGF2α(r=-0.794,P<0.01)呈負相關，與LSaO2(r=0.486,P=0.003)呈正相關。見表3。

2.4 兩組通氣及服藥情況比較 兩組患者均按規定順利應用無創正壓通氣治療，其中12例患者出現腹脹，9例患者夜間出現面罩脫落。治療組83例患者均按要求服用丁苯酞治療，此期間無特殊不適。

表1 兩組治療前后各指標比較

表2 兩組治療前后各指標差值比較

表3 認知功能與各臨床及血清學指標的相關性分析

3 討論

OSAHS是一種原因不明的全身性疾病，常表現為夜間間歇性低氧血癥、夜間睡眠結構紊亂及白天嗜睡，因其可引起缺氧故常導致多器官損傷，其中大腦作為人體的重要器官之一，常處于高代謝狀態，對缺氧狀態十分敏感，因此，對中樞損害也最為突出。研究表明，嚴重的睡眠呼吸暫停可大大提高認知障礙的發病率，其主要與夜間間歇性低氧血癥有關[9-10]。夜間間歇性低氧血癥表現為機體缺氧-復氧，是一種特殊的缺氧形式，常可引起機體的氧化應激及炎癥反應，當發生氧化應激時，體內的活性氧在機體或細胞內聚積，進而產生細胞毒性，從而引起神經細胞損傷，導致認知障礙[11]。動物實驗證實，OSAHS可損傷大腦海馬、腦白質及內側顳葉的完整性，尤以海馬及腦白質嚴重，可能與此部位對缺氧敏感有關[12-13]。

研究證明，HCY、SAA及8-iso-PGF2α與認知功能障礙有關[3-5]，8-iso-PGF2α作為異構前列腺素家族中的主要成員，隨著缺氧程度增加，氧化損傷逐漸加重，從而引起8-iso-PGF2α大量生成[11]，而大量資料表明，認知障礙與氧化應激相關，從而可推測8-iso-PGF2α與認知障礙有關聯。HCY為蛋氨酸分解過程中產生的中間代謝產物，Algaida等[14]研究表明，長期暴露于HCY能引起視空間、海馬信號和神經可塑性的改變，亦有研究顯示，血清同型半胱氨酸升高可導致認知障礙和癡呆的發生。SAA是一種急性期反應蛋白，研究表明，OSAHS患者SAA水平較高，考慮與夜間反復低氧可引起機體急性炎癥反應及氧化應激反應相關[3,13,15]，因此，推測SAA與OSAHS患者認知障礙相關，而本研究表明，MoCA總分與上述因子呈負相關，進一步證實了其與認知障礙有關。

臨床上通過無創正壓機械通氣直接改善氧合從而糾正機體缺氧，改善認知功能的治療方法已經很常見[16-19]，本研究的結果也證實了無創正壓機械通氣的有效性，還表明無創通氣聯合丁苯酞改善OSAHS患者臨床癥狀、認知障礙情況及血清因子更為顯著，可能與丁苯酞可通過提高腦血管內皮NO和PGI2的水平抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性有關。

綜上，無創正壓通氣及丁苯酞聯合治療較無創正壓通氣單用能更有效改善OSAHS患者的臨床癥狀及認知障礙情況，提高患者的生存質量，為臨床治療提供了一種新的思路。