鹽酸美金剛的合成工藝研究

徐淑周，曲寶慧，管方方

(1．煙臺藥物研究所，山東 煙臺 264000；2．山東恒欣藥業有限公司，山東 臨沂 276000)

阿爾茨海默癥(alzheimer's disease,AD)是一種不可逆的、記憶力衰退的腦部疾病，表現為漸進性的認知障礙，與行為和神經的紊亂以及功能障礙相關聯。這種神經退行性疾病是老年人常見的疾病之一[1]。目前，已經被證實全世界大約有3560萬人患有AD，這一數字預期到2030年將會達到6570萬，到2050年更是高達1.2億[1]。鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)，化學名：1-氨基-3,5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，是德國Merz公司開發的老年癡呆治療藥，首次在德國上市并陸續在其他國家上市。美金剛為非競爭性的、中等強度快速電壓門控的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，能夠阻止細胞內鈣的超載并抑制興奮氨基酸的興奮毒性，對血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆有良好的療效，成為第一個用于治療中、重度的老年癡呆藥物，且副作用發生率低[2]。隨著我國人口老齡化程度的不斷加深，AD的患病率也在逐年提高，因此，鹽酸美金剛顯示出很好的市場前景，需要進一步開發合成工藝來適應生產需求。

關于鹽酸美金剛的制備方法，目前國內外文獻報道主要有以下7種方法：尿素法、格式法、氯化法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法[3]。在現有的制備方法中，乙腈法最適合于推向工業化生產。根據文獻報道[4-14]，乙腈法主要存在以下缺點：(1)Ritter反應周期長，均采用大量的濃硫酸作為溶劑，后處理過程中會產生大量高濃度的廢酸水，處理難度大且環境不友好，工業能耗較大；(2)反應后處理或純化過程中采用苯、甲苯、氯仿和乙醚等對環境和人體危害較大的溶劑；(3)工藝收率較低，生產成本較高，阻礙了生產的進一步發展。

本文以1,3-二甲基金剛烷(2)為起始物料，先進行溴代反應得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷(3)，然后通過Ritter反應得到關鍵中間體1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷(4)；最后經過水解反應并成鹽得到高純度的鹽酸美金剛(1)。鹽酸美金剛(1)的合成路線見圖1。

圖1 鹽酸美金剛的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

用PerkinElmer 2400 SERIES-II型元素分析儀進行元素組成分析，用Bruker WNMR-1-500MHz核磁共振譜儀進行1H NMR和13C NMR分析(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)，用Agilent 7890A氣相色譜儀進行產品純度分析。

1,3-二甲基金剛烷(天津民祥生物醫藥股份有限公司)，其余試劑均為工業純。

1.2 實驗方法

1.2.1 1-溴-3,5-二甲基金剛烷的合成

在三口瓶中加入1,3-二甲基金剛烷200 g(1.217 mol,1.0 eq)，加熱至70～75 ℃，滴加入溴素300 mL，滴加完畢后反應20 h。冷卻至室溫，冰水浴冷卻下加入二氯甲烷400 mL和飽和亞硫酸氫鈉溶液800 mL，攪拌30 min后靜置分層，分得有機相。水相用二氯甲烷(100 mL×2次)萃取，合并有機相，用水(300 mL×3次)洗滌。無水硫酸鎂干燥后過濾，濃縮，減壓蒸餾，收集80～82℃餾份，得到無色透明液體273 g，收率92%。

1.2.2 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷的合成

在三口瓶中依次加入1-溴-3,5-二甲基金剛烷150 g(0.617 mol,1.0 eq)，乙腈350 mL，攪拌至基本溶清。控制溫度在20～30 ℃，滴加入濃硫酸49 mL(0.925 mol，1.5 eq)，滴加完畢后升溫至60～65 ℃攪拌反應4 h。降至室溫，將反應液加入1050 mL預冷至0～10℃的水中，攪拌析晶2 h。過濾，水洗滌后抽干得濕品，(60±5) ℃真空干燥，得到類白色固體131 g，收率96%。

1.2.3 鹽酸美金剛的合成

在三口瓶中依次加入1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷120 g(0.542 mol,1.0 eq)、乙二醇600 mL和氫氧化鈉130 g(3.252 mol,6.0 eq)，升溫至120～130 ℃攪拌反應12 h。將反應液降溫至20～30 ℃，加入1800 mL水和800 mL二氯甲烷，分液，有機層用水(300 mL×3次)洗滌。無水硫酸鎂干燥后過濾，蒸干母液，加入丙酮600 mL溶解，用30%鹽酸乙醇溶液調節pH值=4，析出大量固體，攪拌析晶2 h，過濾，(50±5) ℃真空干燥，得到類白色固體103 g，收率94%。

2 結果與討論

2.1 1-溴-3,5-二甲基金剛烷的合成

參考文獻[4-8]的制備方法，通過Neat反應，在無溶劑反應體系下，直接反應生成目標產物。反應后處理中，文獻[4]采用直接蒸除未反應的溴素，然后分兩次加入正己烷并減壓旋蒸，除去殘留量的溴素，該后處理操作需要多次加入正己烷并且長時間蒸餾，工業操作周期長且能耗較大。我們在反應結束后，直接采取萃取和洗滌的方法除去未反應的溴素和其他雜質，方法簡便易操作，工藝周期短，有利于工業化生產。

2.2 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷的合成

1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷是鹽酸美金剛合成工藝中的關鍵中間體，目前文獻[5-13]中均采用Ritter反應來制備，以濃硫酸作溶劑，與乙腈反應生成乙酰氨基。該步反應中由于加入了大量的濃硫酸，后處理中需要加入更大量的水來淬滅反應和稀釋反應液，從而產生了大量的高濃度廢酸水污染環境，此外，在稀釋過程中強酸性和放熱給生產操作帶來了一定的危險性，且由于反應過程的劇烈放熱，文獻一般采用低溫反應12 h以上，工藝周期較長。我們在工藝研究過程中，以乙腈為反應溶劑，加入反應當量的濃硫酸作為催化劑，發現在60～65 ℃時，4 h就能順利完成反應，然后倒入冰水中析出固體，干燥后就可以直接投入下步反應。

2.3 鹽酸美金剛的合成

由于位阻作用大的原因，該步反應需要在較高的溫度下才能完成水解反應。文獻[5-14]中分別采用了聚乙二醇400、乙二醇/水、二甘醇和水四種體系，反應結束后采用毒性較大的苯、甲苯、氯仿等溶劑處理，然后成鹽酸并通過進一步的精制純化來提高產品純度。我們通過實驗研究發現：乙二醇體系反應時間短，溫度低，后處理更加簡便。我們采用丙酮/鹽酸乙醇體系成鹽酸鹽，避開了乙醚、氯仿等易燃有毒溶劑，析出產品收率高，純度好。鹽酸美金剛為白色結晶固體，GC純度 ≥ 99.9%(USP40檢驗方法)，元素分析(C12H21N·HCl)實測值與理論值之差均小于0.3%。1H NMR(500MHz，DMSO-d6 )，δ：0.86(s，6H)，1.09～1.18(m，2H)，1.30(d，4H)，1.46～1.54(m，4H)，1.70(d，2H)，2.15(t，1H)，8.33(s，3H，NH2·HCl)；13C NMR(500MHz，DMSO-d6 )，δ：28.99，29.48，31.79，38.33，41.42，45.74，4.42，52.26。

3 結論

本文以1,3-二甲基金剛烷為起始原料，經過溴代反應、Ritter反應、堿性水解和成鹽得到高純度的鹽酸美金剛，產品總收率為82 %，GC純度 ≥ 99.9%。對鹽酸美金剛合成工藝進行了系統研究和優化，使反應條件溫和，后處理操作簡便，工藝收率提高，生產成本降低，更易于工業化生產。此工藝具有較大的工業價值和潛在的社會經濟效益。