術前應用糖皮質激素對預防全髖關節置換術后直立性低血壓療效的研究*

劉豐 彭昊 張向陽 楊越 孫志博 吳飛*

全髖關節置換術后早期活動對可以有效降低術后并發癥，增強機體術后功能恢復[1]。快速康復理念指出全髖關節置換術患者應當在術后當天開始活動，在術后早期階段進行積極的康復治療[2]。然而患者早期下床活動常常受到術后直立性低血壓（orthostatichypotension,OH）的影響，導致早期康復訓練延遲。OH是由于術后直立性心血管調節功能紊亂引起的一種并發癥。在直立位時心臟收縮壓下降超過20 mmHg或者舒張壓下降超過10 mmHg可以診斷為OH[3]。直立耐受不能（orthostatic intolerance,OI）的主要癥狀有頭暈、惡心、嘔吐、視力障礙和昏厥[4]。全髖關節置換術后6h開始活動時OI和OH的發生率分別高達42%和50%[5]。有研究表明改變術后體位時發生的血管加壓反應減弱伴隨心輸出量降低是引起OH的主要原因[6-7]。此外，一些學者發現OH伴隨腦灌注減少是OI癥狀發生的主要致病機制[8]。因此，如何減少或避免OH和OI越來越為研究者所關注。一些學者通過疼痛管理、使用鹽酸米多君、應用目標導向液體療法優化輸液管理等措施減少術后OH和OI等并發癥但療效都很有限[9]。

有研究者認為術后早期心血管調節功能受損可能與術后顯著的系統性炎性反應相關[10]，因此炎癥反應發生后副交感神經（迷走神經）興奮性增加，即所謂的“炎癥反射”可能是OI的潛在致病機制。因為糖皮質激素可以降低術后系統性炎性反應[11-12]，所以我們猜測糖皮質激素有可能降低術后早期OH和直立性耐受不能的發生率。

因此本研究中我們調查了術前高劑量糖皮質激素對術后體位性血管加壓反應的影響，包括對全髖關節置換術后6 h和24 h OH和OI的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

擬納入2017年5月至2018年6月間在武漢大學人民醫院行單側全髖關節置換患者作為研究對象。納入標準：骨性關節炎；年齡50～80歲；初次單側髖關節置換；能夠正常交流。排除標準：癌癥；術中全麻；胰島素依耐性糖尿病；房顫；局部或系統性炎癥；最近1個月內行消化性潰瘍治療；自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎；系統性糖皮質激素治療；飲酒量超過35單位/周；糖皮質激素過敏。高血壓患者如果經由麻醉醫生評估可以在手術前1天至術后24 h停用抗高血壓藥物也被納入研究，停藥標注：收縮壓＜160 mmHg且舒張壓＜100 mmHg。本研究由武漢大學人民醫院倫理委員會批準通過，所有患者及其家屬均被告知相關協議并簽署知情同意書。納入研究的患者被隨機分配到實驗組或對照組，最終32例患者被納入實驗組：術前靜脈注射125mg（2mL）甲基潑尼松龍（生產廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，規格：125 mg劑型：雙室瓶，下室為白色至類白色凍干塊狀物或粉末，上室為無色澄明液體）；34例患者被納入對照組：術前靜脈注射2 mL生理鹽水（見圖1）。

圖1 擬納入研究對象分組流程圖

1.2 方法

所有患者均采用全身麻醉，側臥位，選擇后外側入路全髖關節置換，人工關節負重界面為陶瓷-陶瓷界面，手術由同一組醫護人員完成，術后鎮痛都采用統一標準模式。患者術前6 h開始禁食，術前2 h禁飲，手術前當天口服撲熱息痛1 g，萘普生500 mg和加巴噴丁600 mg。所有研究對象麻醉方式均采用等比重布比卡因腰麻，輔助鎮靜劑異丙酚按需給藥。腰麻完成后隨即靜脈給藥1.5g頭孢呋辛預防感染，1 g氨甲環酸減少失血量。術中補液按照1 h內靜滴生理鹽水12 mL/(kg·h)，超過1 h后靜滴生理鹽水6 mL/(kg·h)。本研究均未應用局部浸潤鎮痛。術后立即連接阿片類（舒芬太尼30 mg，100 mL）自控鎮痛泵，患者返回病房后按照常規定義的快速康復指南進行活動，術后當天口服3 g撲熱息痛，萘普生500 mg，300 mg加巴噴丁，之后住院期間改口服4 g撲熱息痛，萘普生1 mg，900 mg加巴噴丁。患者靜息時疼痛評分指數（0～10）超過3或者活動時超過5給予阿片類鎮痛藥。夜間均常規服用10 mg唑吡坦，若術后出現惡心嘔吐予以昂丹司瓊4 mg。

1.3 觀察指標

本研究制定了標準的功能鍛煉方案，研究對象在術前及術后6 h、24 h分別按給定的功能鍛煉方案進行鍛煉。兩位固定的醫務人員負責患者活動方案的執行，該活動內容包括仰臥位休息5 min，沿床邊坐位雙腳落地3 min和借助步行器站立3 min，站立時鼓勵患者把重心轉移至雙腿以減少靜脈血液聚集，最后仰臥位休息5min結束活動方案。如果患者坐位或站立位時出現視物模糊、頭暈、嘔心或嘔吐、視力障礙或暈厥等OI癥狀，或者如果患者收縮壓較平臥位時下降超過30 mmHg時立即終止活動方案。活動期間使用指套式電子血壓計對患者血壓進行連續性監測。記錄患者活動期間不同體位時疼痛指數評分（0～10），記錄術后24 h內靜脈補液量。在執行術后6h活動方案之前根據Bromage量表排除腰麻殘留運動阻滯效應的存在。

患者術后6h功能鍛煉時坐位和站立位時OH和OI發生率是本次研究的主要觀察指標。次要觀察指標包括術后6 h OI發生率及術后24 h坐位及站立位時OH和OI發生率，同時記錄患者活動期間相應的血壓、心率，術后2、6、24h血漿C反應蛋白和血紅蛋白濃度。

患者在坐位或直立位時收縮壓較平臥位下降超過20mmHg或者舒張壓下降超過10mmHg時被診斷為OH。患者如果因為出現視力障礙、頭暈、惡心、嘔吐或暈厥等癥狀被迫中止活動方案時被診斷為OI。

1.4 統計學分析

應用軟件SPSS22.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗分析，用均數±標準差表示。計數資料采用卡方檢驗，Fisher確切概率法用來檢測相對風險。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者基線資料具有可比性，差異無統計學意義（見表1）。

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

注：BMI，體重指數；ASA，美國麻醉醫師協會。

指標 實驗組 對照組值年齡（歲） 68.2±7.3 66.0±8.2 0.617女性例數（%） 10（31.3） 13（38.2）BMI（kg/m2） 26.5±2.7 27.2±2.4 0.508 ASA體格狀況分級，例數（%） 0.114 I 7(21.9) 5(14.7)II 23(71.9) 28(82.4)III 2(6.2) 1(2.9)血紅蛋白（g/dL） 12.1±0.7 11.9±0.8 0.758 C-反應蛋白（mg/L） 2.3±0.8 2.4±0.9 0.536

兩組患者術中一般數據差異無統計學意義，術后各項記錄指標中除了實驗組術后6h阿片類藥物需要量及術后24 h C-反應蛋白濃度低于對照組（P＜0.05），其他數據差異均無統計學意義（見表2）。

兩組間主要觀察指標術后6 h OH及次要指標術后6 h OI及術后24 h OH、OI差異均無統計學意義，其中實驗組與對照組各有一例在術后6 h功能鍛煉仰臥位時出現嘔心、嘔吐等表現，因此其術后6h坐位及站立位數據均缺失（見表3、表 4）。

表2 兩組患者術中及術后不同觀察指標比較（）

表2 兩組患者術中及術后不同觀察指標比較（）

注：“—”表示無需統計學分析；P值＜0.05為差異有統計學意義。

實驗組 對照組值手術持續時間（min）16.9±7.3 60.6±9.0 64.7±10.4 0.143腰麻布比卡因劑量（mg） 15.1±1.0 14.8±0.8 0.267輸異丙酚（例，%） 22（68.8） 27（79.4） 0.322術中晶體補液量（mL） 951.6±177.6 1001.5±203.6 0.286術中膠體補液量（mL） 0 0 —濃縮紅細胞 0 0 —失血量（mL） 310.3±68.2 264.7±56.3 0.115術后病房0-24 h輸晶體液（例，%） 4（12.5） 3（8.8） 0.705阿片類藥物 0-6 h(mg) 4.6±2.0 8.6±3.4 ＜0.001阿片類藥物6-24 h(mg) 13.7±5.9 0.157血紅蛋白濃度術后 2 h(g/dL) 11.5±0.9 11.3±0.8 0.572術后 6 h(g/dL) 11.1±0.8 10.7±0.7 0.453術后 24 h(g/dL) 10.1±0.9 9.9±0.9 0.373 C-反應蛋白濃度術后 2 h(mg/L) 2.9±0.5 3.3±0.8 0.082術后 6 h(mg/L) 7.4±1.1 9.1±1.5 0.150術后 24 h(mg/L) 25.0±11.3 72.9±23.3 0.004指標

表3 兩組間主要觀察指標和次要觀察指標的比較

兩組患者血壓及心率記錄結果發現術后6h實驗組和對照組收縮壓和血壓較術前均降低，但是兩組心率均較術前增快（P＜0.05，見表4），術后24 h實驗組和對照組坐位及站立位收縮壓、舒張壓及心率均較仰臥位明顯增加（P＜0.05，見表4），但是兩組間術后6 h及24 h收縮壓、舒張壓及心率差異均無統計學意義（P＞0.05，見圖2）。

表4 兩組間術前、術后6 h、24 h功能鍛煉期間血壓及心率比較（）

表4 兩組間術前、術后6 h、24 h功能鍛煉期間血壓及心率比較（）

注：*實驗組和對照組差異有統計學意義（＜0.05）；#與仰臥位比較差異有統計學意義（＜0.05）。

變量仰臥位 坐位 站立位實驗組 實驗組 實驗組n=32對照組 對照組 對照組術前 n=32 n=32 n=34 n=34 n=34收縮壓（mmHg） 128.3±8.3 131.5±7.8 138.0±8.4# 140.6±6.6# 140.5±7.5# 137.4±8.6#舒張壓（mmHg） 72.6±6.4 70.6±5.7 70.1±5.7 78.5±5.7# 77.5±6.3# 78.4±5.1# 75.9±6.5#心率（次/分） 73.7±6.0 73.8±5.8 74.6±7.1 78.7±6.3# 80.8±6.9#術后6 h n=32 n=34 n=31 n=33 n=29 n=30收縮壓（mmHg） 115.6±9.0 112.0±7.7 121.2±7.5 117.2±7.0 112.3±8.7 108.4±6.9舒張壓（mmHg） 62.4±6.2 60.8±6.5 66.8±5.8 65.7±5.3 66.3±6.5 59.7±5.3心率（次/分） 80.7±5.1 76.6±4.6 83.6±5.3* 78.9±5.9* 93.1±7.9# 90.6±6.3#術后24 h n=32 n=32 n=32 n=34 n=34 n=34收縮壓（mmHg） 106.3±6.7 110.5±7.7 122.0±8.8# 119.6±7.6# 117.5±7.2# 116.7±7.0#舒張壓（mmHg） 57.9±5.6 58.5±6.4 70.0±6.1# 69.8±7.9# 68.8±6.5# 70.2±5.0#心率（次/分） 76.2±4.2 77.2±5.2 79.2±4.5 80.1±5.4 83.4±5.4 85.0±4.6#

不考慮分組條件下（合并實驗組和對照組）比較直立耐受患者（完成功能鍛煉患者）和OI患者血壓及心率變化發現術后6hOI患者收縮壓和舒張壓較直立耐受患者顯著下降（P＜0.05），但是兩者間心率變化差異無統計學意義（見圖2）。與直立耐受患者相比OI患者術后24 h站立位收縮壓及舒張壓較仰臥位下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），但是兩組間心率變化差異無統計學意義（見圖2）。此外，OI患者術后6 h、24 h收縮壓、舒張壓及心率與術前比較差異均有統計學意義（P＜0.05，見圖 2），而直立耐受組患者功能鍛煉期間血壓及心率變化與術前比較變化不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05，見圖3）。

圖2 兩組患者術前及術后6 h、24 h血壓及心率變化比較；#與術前比較，差異有統計學意義，P＜0.05

圖3 直立耐受與直立耐受不能患者術前及術后6 h、24 h血壓及心率變化比較；#與術前比較，差異有統計學意義，P＜0.05；*直立耐受患者與直立耐受不能患者間比較，差異有統計學意義，P＜0.05

3 討論

本研究的主要意義在于發現術前高劑量應用糖皮質激素并不能顯著降低術后6 h、24 h OH和OI發生率。同時此次研究表明髖關節置換患者術后當天下床活動發生OH（～30%）和OI的概率很高。髖關節置換術后患者開始活動的最佳時間還沒有形成一致的指南，但是依據快速康復理念早期下床活動對減少術后并發癥和縮短患者住院時間具有重要意義[2]。然而術后早期活動期間發生的OH和OI所引起的暈厥可增加患者跌倒風險，繼而導致假體脫位或假體周圍骨折[13]。

術后發生OH及OI并沒有引起廣泛的關注，相應的臨床研究資料也十分有限，但是其發病機制可能包括低血容量、術后貧血及阿片類藥物的應用。一項隨機對照研究發現圍手術期采用目標導向液體療法對于降低OI無效[8]。有學者發現使用 1-腎上腺素受體激動劑對于治療自主神經衰竭引起的復發性癥狀性OH和OI無效[14]。此外有文獻報道OI與術后貧血并沒有相關性[15]。術后疼痛及阿片類藥物的使用可能是術后早期發生OH和OI的危險因素。因此大劑量使用阿片類藥物可能會通過迷走神經興奮效應減弱壓力感受性反射活動引發 OI[16]。本研究中阿片類藥物僅在術后鎮痛泵中小劑量使用，這與之前相關研究具有可比性。過去一項研究中使用相同的多模式阿片類替代鎮痛方案，此研究報道使用相似小劑量的阿片類藥物與 OI沒有相關性[11]。本研究中我們也發現術后直立耐受與OI患者術后0～6h及術后6～24h阿片類藥物使用劑量無顯著差異，但是實驗組術后0～6 h阿片類藥物使用劑量要低于對照組。加巴噴丁具有引起眩暈的副作用，這可能也會增加術后OI發生率，但是本研究中所采用的小劑量不會引起該副效應[17]。

除了上述提及的因素外，手術創傷類型、程度以及伴隨的炎癥性反應也可能是導致OH和OI發生的重要致病因素[7]。一項臨床研究發現給健康的志愿者注射脂多糖誘導的炎癥性反應可以明顯下調交感神經血管舒縮張力，這表明術后顯著的炎性反應可能是術后早期活動時血管加壓反應減弱的重要機制[18]。本研究中我們通過監測C-反應蛋白水平監測患者術后系統性炎癥反應水平，雖然此次研究發現實驗組術后24h炎癥反應水平較對照組有所減弱，但是兩組間OH和OI發生率并無明顯差異。最后我們也發現術后C-反應蛋白水平與OH及OI發生率并不具有相關性。然而，本研究評估 C-反應蛋白與OH和OI的相關性的證據等級較弱，并且本研究不能排除在手術創傷更大等其他手術中抑制術后系統性炎癥反應可以改善受損的血管加壓反應。一項評估高劑量糖皮質激素對選擇性關節置換影響的研究發現術前應用高劑量糖皮質激素并不能降低術后OH發生率，但也不增加術后感染及其他相關并發癥的風險[19]，這與本研究結果相一致。

本次研究中采用了高度標準化的研究方案，所有納入研究的患者麻醉方式均為布比卡因腰麻，這有效避免了鞘內注射阿片類藥物的需要，這種麻醉方式結合術后多模式鎮痛方案可以有效降低術后疼痛指數和阿片類藥物的需要量[11]。本研究制定了標準的活動方案，并兩名專門的醫護人員指導患者術后活動，這使得研究對象活動偏差最小化。本研究首次報道了高劑量糖皮質激素與髖關節置換術后早期活動期間OH和OI相關性。由于OI的診斷主要是根據患者主觀癥狀決定的，因此其測定結果一定程度上會受到評估者的影響。相比較而言，OH的診斷標準更客觀，這也是本次研究選擇其作為主要觀察結果的原因。需要指出的在進行術后6h活動方案之前我們排除了殘余麻醉藥的運動阻滯效應，我們無法排除是否存在麻醉藥對血管舒縮活動影響的殘余效應。

總之，本研究發現術前125 mg甲基潑尼松龍可以有效抑制髖關節置換術后24 h系統性炎癥性反應，但是不能降低術后6 h、24 h OH和OI發生率。