不同碘對比劑在CT增強掃描中過敏樣反應發生率的對比分析

侯杰 鄭曉風 朱傳明 王曉輝 李昊

碘對比劑增強CT 臟器成像、CT 血管成像是CT成像技術的重要組成部分，臨床廣泛應用。在碘對比劑的使用過程中，對比劑不良反應是影像科醫護最為關注的問題之一，尤其是危及患者生命的過敏樣反應。目前臨床使用的碘對比劑均為非離子型對比劑，過敏樣反應的發生率文獻報道不一[1，2]。 我們從2017年8月開始，詳細記錄了我院CT 室所有CT 增強掃描中4 種碘對比劑的使用及過敏樣反應的發生情況，旨在比較碘海醇（iohexol，I1）、碘氟醇（ioversol，I2）、碘克沙醇（iodixnaol，I3）、碘普羅胺（iopromide，I4）這4 種碘對比劑的安全性及最佳應用方案。

1 材料與方法

1.1 入組病例 將2017年8月～2018年5月在我院CT 室行CT 增強掃描的所有患者納入研究，共計6 399 例，年齡12～95 歲，平均（62.30±13.37）歲。其中男3 474 例，平均（61.80±13.60）歲；女2 925例，平均（62.90±13.00）歲。增強掃描前患者均簽署知情同意書，均無食物及藥物過敏史。

1.2 設備參數 西門子SOMATOM Definition AS+ 64排螺旋CT，美德瑞雙針筒高壓注射器STELLANT VHU600。檢查類型：①臟器CT 增強掃描，采用自動管電流，管電壓100kV，層厚5mm；②冠脈CTA，采用自動管電流，管電壓120kV，層厚0.75mm；③頭頸CTA，采用自動管電流，管電壓120kV，層厚0.6mm；④CTU，采用自動管電流，管電壓100kV，層厚1mm。

1.3 碘對比劑 碘對比劑的選用根據臨床醫師開藥隨機分配，分別以3ml/s 或4ml/s 的流速經肘靜脈團注80ml 碘對比劑，用于臟器增強掃描或CTA/CTU 掃描，分別為：①碘海醇（I1，生產批號18082861，揚子江藥業集團有限公司生產）350mgI/ml 用于臟器增強掃描及85kg 以下患者的CTA 及CTU 掃描；②碘氟醇（I2，生產批號180606DC，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產）320mgI/ml 用于臟器增強掃描，350mgI/ml 用于85kg 以下患者的CTA 及CTU 掃描；③碘克沙醇（I3，生產批號17112561，揚子江藥業集團有限公司生產）270mgI/ml 用于臟器增強掃描及85kg 以下患者的CTA 及CTU 掃描；④碘普羅胺（I4，生產批號320A，拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產）370mgI/ml 用于85kg 以上患者的CTA 及CTU 掃描。

1.4 過敏樣反應 根據美國放射學會2004年修訂的過敏反應標準定義過敏樣反應分級。①輕度過敏樣反應：局限性蕁麻疹、皮膚瘙癢、流涕、噴嚏、頭暈、惡心、嘔吐、多汗、咳嗽等。②中度過敏樣反應：劇烈嘔吐、廣泛性蕁麻疹、頭痛、面部水腫、喉頭水腫、呼吸困難、心悸、一過性血壓下降、腹痛等。③重度過敏樣反應：血壓下降、脈搏細速、意識模糊、心臟驟停等循環衰竭表現；喉及支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫等呼吸衰竭表現；面色蒼白、四肢青紫、發冷、血壓下降、心跳停止等過敏性休克表現。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0 統計軟件進行分析，計數資料采用率表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 樣本分布及對比劑使用情況 6 399 例患者中住院患者3 746 例，占58.54%，門診患者2 520 例，占39.38%，體檢及急診患者133 例，占2.08%。使用I1與使用I3、I4的患者數量之間差異有統計學意義（χ2=27.009，P=0.001），見表1。

2.2 過敏樣反應發生情況 6 399 例患者中發生過敏樣反應9 例，發生率0.14%。所使用的4 種對比劑過敏樣反應發生率差異有統計學意義（χ2=7.699，P=0.03）。I3的過敏樣反應發生率最高。9 例過敏樣反應患者中4 例（44.44%）來源于使用I3檢查的患者，且其中2 例為中度過敏樣反應。I1過敏樣反應發生率最低，見表2。

表1 4 種對比劑在不同來源患者中的使用情況

表2 4 種對比劑過敏反應發生情況[n（%）]

2.3 發生過敏樣反應的樣本情況 9 例過敏樣反應患者年齡28～76 歲，平均（59.7±15.4）歲，與未發生過敏樣反應的6 390 例患者平均年齡（62.3±13.4）歲比較差異無統計學意義（t=0.529，P=0.554）。其中，男4例，平均（66.3±5.8）歲，女5例，平均（54.4±19.3）歲。9 例患者中住院患者6 例，門診患者2 例，急診患者1 例。4 種碘對比劑檢查部位及過敏樣反應程度情況，見表3。

表3 4 種碘對比劑檢查部位及過敏樣反應發生程度情況（n）

3 討論

碘對比劑的發展史中，有三次歷史性飛躍[3]，分別是上世紀50年代離子型對比劑的研發、70年代初期第一代及第二代非離子型單體對比劑的研發、70年代末非離子型雙聚體對比劑的研發。與離子型對比劑相比，非離子型對比劑具有滲透壓低、穩定性好、可高溫消毒等優點，更加穩定、安全。Katayama 等[2]的30 萬人次碘對比劑大樣本調查顯示，非離子型對比劑過敏樣反應的發生率為3.13%，而離子型對比劑的過敏樣反應發生率為12.66%。 我院CT 室使用的碘對比劑有碘海醇（Iohexol）、碘氟醇（Ioversol）、碘普羅胺(Iopromide)、碘克沙醇(Iodixnaol)4 種，均為非離子型碘對比劑。其中，碘克沙醇是非離子型雙聚體對比劑，其余三種均為第二代非離子型單體對比劑。

在碘對比劑的使用中，安全性是大家關注的焦點。碘對比劑不良反應分為非特異質反應和特異質反應兩種。非特異質反應也稱理化反應，包括對比劑誘導的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury CI-AKI）[4]、對比劑局部滲漏以及迷走神經反應等，它與對比劑的滲透性、水溶性、電荷及黏滯度相關，發生率和嚴重性隨劑量和給藥速度增加而上升，可以通過對比劑預處理、充分水化、選擇等滲或次高滲對比劑等預防[5]。特異質反應又稱過敏樣反應，與對比劑的給藥途徑、給藥劑量無關，與患者體質及對比劑種類相關，輕度過敏樣反應表現為局限性蕁麻疹、皮膚瘙癢、流涕、噴嚏、頭暈、惡心等，無需特殊處理。中、重度過敏樣反應則會產生喉頭水腫、呼吸困難、一過性血壓下降甚至循環、呼吸衰竭、過敏性休克，危及患者生命，是影像科最嚴重的需要緊急處置的醫療狀況。研究比較各種碘對比劑過敏樣反應的發生情況，指導臨床正確使用而不是盲目地依從宣傳是非常必要的。碘克沙醇是等滲的非離子型雙聚體對比劑，理論上安全性更高，但本研究中，碘克沙醇的過敏樣反應發生率最高，且半數為中度過敏樣反應。張緒平[6]報道過碘克沙醇遲發過敏樣反應導致患者心臟驟停；Sendeski 等[7]報道過碘克沙醇可以導致外髓直血管降支管徑縮小及加強血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用。

過敏反應是致敏的機體再次接觸相同抗原刺激時發生的超常免疫應答，碘對比劑是半抗原，與血清蛋白結合后才形成完全抗原，所以碘對比劑過敏反應嚴格意義上應該稱之為過敏樣反應。碘過敏樣反應的常見機制包括速發型和細胞毒型，以速發型為主。速發型過敏反應特點是發生快、消失快，有明顯的遺傳傾向和個體差異。具體機制是當結合在已致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE 與再次接觸的碘結合蛋白結合后引起細胞脫顆粒，釋放和（或）產生一系列生物活性物質[8～10]，導致毛細血管擴張、通透性增加，支氣管平滑肌痙攣，腺體分泌增加等，臨床表現為皮膚的蕁麻疹、血管性水腫、局部瘙癢等；呼吸系統的噴嚏、流涕、哮喘、呼吸困難等；消化系統嘔吐、腹痛、腹瀉等；全身毛細血管擴張引起血壓下降、過敏性休克等。碘對比劑導致的輕度過敏樣反應一般無需特殊處理，可自行緩解，必要時地塞米松10mg 靜脈推注，大量飲水，抗組胺藥物，嚴密觀察30min[11]。中重度過敏樣反應則需要緊急處置否則可能危及患者生命，需要立即就地搶救處置并呼叫急診科聯合搶救。馬素文等[12]報道地塞米松具有免疫抑制、抗過敏、增強應激能力的藥理作用，可以用于預防碘普羅胺的過敏樣反應。在碘對比劑使用過程中還應特別注意觀察和預防遲發型過敏樣反應，尤其是重度過敏樣反應，張緒平報道碘克沙醇導致的心臟驟停即為遲發型[6]。

以碘海醇（Iohexol，歐乃派克 Omnipaque）為代表的第二代非離子型單體對比劑是三碘苯甲酸的衍生物，去掉了陽離子和羧基，有效降低滲透毒性和神經毒性，增加的羥基提高了水溶性，使得對比劑的粘度和化學毒性降低。以碘克沙醇為代表的等滲非離子型雙聚體對比劑進一步降低了藥物滲透性和黏滯度，有效降低與滲透負荷相關的不良反應，如對比劑相關的急性腎損害CI-AKI，但能否降低碘對比劑過敏樣反應還有待臨床進一步研究。

在6 399 例CT 增強檢查中，共記錄到9 例輕、中度過敏樣反應，無重度過敏樣反應，過敏樣反應發生率為0.14%，低于Katayama 之前大樣本調查所顯示的3.13%的發生率[2]。所使用的4 種碘對比劑均為次高滲或等滲的非離子型對比劑，證實這4種非離子型碘對比劑整體安全性較高。在所有過敏樣反應樣本中，碘海醇在2 069 例患者中僅發生1 例過敏樣反應，發生率最低，只占0.04%，發生在腹部CT 增強掃描中為中度過敏樣反應。碘氟醇在2 042 例患者中發生2 例過敏樣反應，發生率次之，分別發生在腹部增強CT 掃描和CTU 中，均為輕度過敏樣反應。而碘克沙醇過敏樣反應發生率最高，在875 例使用者中共發生4 例，發生率0.46%，且有2 例為中度過敏樣反應，發生在肺部增強CT 掃描中，其余2 例輕度過敏樣反應分別發生在腹部增強CT 掃描和CTU 中。我院CT 室使用的碘普羅胺為370mgI/ml，僅用于體重大于80kg 的患者的CTA 檢查中，本組碘普羅胺中有2 例輕度過敏樣反應。

本組4 種碘對比劑中，碘普羅胺(370mgI/ml)只用于大體重患者的CTA 檢查，碘克沙醇為2017年5月新入院藥物，所以本組這兩種碘對比劑用量較其他2 種少，碘海醇、碘氟醇、碘克沙醇的使用為臨床醫師開藥隨機分配。碘克沙醇的過敏樣反應發生率顯著高于碘海醇、碘氟醇和碘普羅胺，差異有統計學意義。但因樣本量過少，難以找到確切的相關因素。劉娜等[13]報道的碘普羅胺注射液引起過敏性休克中提到碘普羅胺注射液的輔料中有氨丁三醇，認為氨丁三醇導致過敏反應可能性大，但查閱藥品說明發現碘氟醇、碘普羅胺與碘克沙醇均有共同的輔料成分氨丁三醇，所以碘對比劑中輔料成分導致過敏樣反應證據不充分。我們認為，碘對比劑的過敏樣反應屬于特異質反應，取決于患者是否為特異體質以及碘對比劑的分子構象能否與相關的血清蛋白結合形成完全抗原，屬于隨機效應，應該在臨床實踐中注意積累不良反應的數據資料，尤其是理論上更安全的對比劑碘克沙醇。不忽視理化性不良反應低的對比劑所潛在的過敏樣反應風險，在使用前做好充分準備，盡量減少CT 增強掃描患者發生碘對比劑過敏樣反應的發生。

總之，碘海醇、碘氟醇、碘克沙醇及碘普羅胺4種非離子型碘對比劑過敏樣反應的總體發生率低于之前報道。而碘克沙醇過敏樣反應發生率最高，藥物輔料成分導致過敏樣反應證據不充分。