胰腺實性假乳頭狀瘤45例臨床分析

張俊昶 胡矩強 顧小暉 劉新江 龐志剛

胰腺實性假乳頭狀瘤（SPN）是一種罕見的胰腺外分泌腫瘤，曾經使用過多個名稱，包括實性-假乳頭狀腫瘤、實性-囊性腫瘤、囊性上皮腫瘤和乳頭狀-囊性腫瘤，直到世界衛生組織（WHO）在2010年指定并重新分類為SPN。Frantz 于1959年首先報道，因此也稱Frantz 瘤[1]。自從被WHO 的分級文獻中引入以來，胰腺實性假乳頭狀瘤的發病率逐漸上升，本研究收集45 例病理學確診為SPN的病例，并結合近期文獻來討論其病理形態特點、免疫表型、鑒別診斷及預后等，以期提高對本類病變的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料來源 收集我院2015～2017年診斷的胰腺實性假乳頭狀瘤共45 例，患者多因體檢發現胰腺占位就診，少數患者出現腹部包塊、腹痛等癥狀。其中男8 例，女37 例，男女比例約為1∶4.6，年齡8～60 歲，平均33.4 歲，中位年齡32 歲。15 例腫瘤見于胰頭部或胰頭體部，1 例見于胰腺鉤突部，其他29 例腫瘤見于胰腺體尾部。所有病例均行手術切除或姑息性減瘤手術，隨訪8～43 個月，無失訪病例，均具備完整的臨床及病理資料，均行免疫組化染色確診為SPN，所有病例均行手術切除或姑息性減瘤手術，其中2 例出現腫瘤復發并帶瘤生存，其余病例未見明顯復發及轉移。

1.2 方法 所有標本經常規HE 染色并選擇形態規則蠟塊，全部或部分行免疫組化染色檢查(β-Catenin、Vimentin、Syn、insulin、ACT、AAT、CD10、PR、CD56、CgA、CK)，一抗以及二抗均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。實驗用已知陽性片作陽性對照，用PBS 代替一抗作陰性對照，應用枸櫞酸緩沖液高溫高壓修復切片抗原性；染色按說明書進行。

2 結果

2.1 大體檢查 腫瘤多為單發的巨大、圓形腫物，直徑0.4～15.0cm，平均5.56cm，多數有包膜包被，與周圍組織分界清楚。本研究中43 例腫瘤根治性切除病例，男8 例，女35 例，男性的瘤體大小較女性的差異無統計學意義（P=0.535）

2.2 鏡下檢查及病理診斷 切面可見淡棕色或黃色的實性區及出血，見圖1a，壞死的囊性區、實性區和囊性區比例差異較大，部分病例幾乎全部表現為出血囊性變。腫瘤質地較軟，腫瘤壁可見鈣化。SPN生長方式較為多樣，以實性區、假乳頭狀區及假囊狀結構為特征性表現，三種結構比例不同。實性區由形態一致的粘附性差的腫瘤細胞組成，無明顯異性，呈圓形或卵圓形，其間質常有不同程度的透明變、粘液變，可見小團泡沫樣胞質的腫瘤細胞。假乳頭狀區是特征性的組織學結構，見圖1b，遠離血管的粘附性差的腫瘤細胞蛻變脫落，使得小血管周圍的細胞圍繞小血管形成假乳頭狀排列，細胞形態單一，呈復層或單層排列，具有嗜酸性或透明的空泡狀胞質。囊性區常為灶狀壞死、小灶鈣化以及纖維化伴玻璃樣變，見圖1a，并可見異物巨細胞反應和膽固醇樣結晶，腫瘤間質的出血壞死及黏液樣變性同樣是其特征性改變。其中7 例可見胰腺實質浸潤，2 例可見神經侵犯。

2.3 免疫表型 免疫組化結果顯示β-連環蛋白（β-Catenin）、波形蛋白（Vimentin）均為陽性（45/45，42/42），突觸素（Syn）陽性率81.0%（34/42）、神經特異性烯醇化酶（NSE）陽性率83.3%（10/12）、胰島素受體（insulin）和抗糜蛋白酶（ACT）均為陽性（4/4）、抗胰蛋白酶（AAT）陽性率90.9%（10/11）、白細胞分化抗原10（CD10）陽性率81.8%（36/44）、孕激素受體（PR）陽性率84.6%（22/26）、白細胞分化抗原56（CD56）陽性率92.0%（23/25）、嗜鉻素A（CgA）陽性率10.0%（4/40）、細胞角蛋白（CK）陽性率55.2%（16/29）。

圖1 鏡下表現及免疫表型

3 討論

SPN 是一種少見的具有惡性潛能的胰腺外分泌腫瘤，由Frantz 于1959年首先報道，曾使用過多個名稱，WHO 在2010年指定并重新分類為SPN。SPN 占所有原發性胰腺腫瘤的1%，占所有胰腺囊性腫瘤的3%，臨床超過1/3 的患者無癥狀，最常見的臨床特征是可觸及的腹部包塊，腫瘤較大者可出現腹痛、腹脹等癥狀[2,3]。大部分病例見于年輕女性，有學者報道男性患者腫瘤具有瘤體較小、實性多見、出血少的特點。本研究中男性患者瘤體大小與女性患者的差異無統計學意義（P=0.535）。WHO推薦以核β-Catenin、Vimentin、CD10、CgA 等作為SPN 的核心免疫組化抗體，本研究發現SPN 組織中Vimentin、β-Catenin 和ACT 幾乎100%陽性，AAT、CD56 和角蛋白(AE1/AE3)部分陽性，Syn 陽性率為81.0%，CgA 陽性率較低，PR 常為陽性或局灶性陽性。如腫瘤CD10 表達陽性，胞質和胞核β-Catenin陽性以及胞膜上E-cadherin 表達缺失而在胞核內持續表達，則可能就是SPN。SPN 通過100%靈敏度和100%特異性鑒定存在CTNNB1 突變和不存在KRAS，GNAS 或RNF43 突變或18 號染色體雜合性缺失，當診斷困難時，可以作為診斷思路的參考。

SPN 多表現為囊實性，診斷不難，但需要與其他囊性或囊實性腫瘤相鑒別。現歸納診斷流程如下：①根據流行病學特點進行診斷：SPN 多發于年輕女性，較少見，預后良好，是一種低度惡性腫瘤，臨床超過1/3 的患者無癥狀，腫瘤較大者可出現腹痛、腹脹等癥狀[3]。②根據影像學表現來進行診斷：超聲、CT 及MRI 可見囊實性腫塊，囊性或實性為主，也可兩者相仿，少數瘤體內有出血灶，也可見鈣化灶。增強CT 掃描可見實性結構呈漸進性的輕度強化，較正常胰腺實質密度低，囊性部分無強化[4,5]。③根據病理學結果進行診斷：病理檢查可見典型的假乳頭狀結構，免疫組化可見核β-Catenin、Vimentin、AAT、ACT、CD10 陽性率高。與其他胰腺囊性腫物鑒別：①胰腺神經內分泌腫瘤：二者鏡下表現相似，多依賴免疫組化鑒別，多表達CgA，Vimentin、核β-Catenin 多陰性；②胰腺漿液性囊腺瘤：為漿液性腫瘤，僅具有微小惡性潛能，鏡下可有蜂窩狀外觀，表現為許多小的、分裂的囊腫，也可表現為大囊性的腫瘤，來源于上皮，多CK 陽性而Vimentin 陰性；③胰腺腺泡細胞癌：SPN 可有類似此病變的腺泡樣的鏡下表現，可通過免疫組化鑒別，此類疾病多CK陽性而Vimentin 陰性；④其他良性囊性病變及淋巴上皮囊腫：此類病變臨床更加少見，多來源于發育不全的內襯的鱗狀上皮細胞與淋巴細胞，無發育異常及惡性潛能。

目前，無論兒童還是成人SPN 患者，首選治療方法是手術切除[6]，由于這些是低度惡性腫瘤，特別是被纖維囊所包圍，故有學者主張對病變進行簡單的去核[4]。盡管如此，腹腔鏡胰十二指腸切除術和遠端胰腺切除術仍是最常用的手術[7]。具體術式、切除范圍主要根據腫瘤的生長部位、大小、手術次數及術中對良、惡性的判斷（有無浸潤生長、包膜是否完整、有無遠處轉移）而定。有文獻報道術中冷凍病理檢查誤診率約為12.2%，但無誤診為胰腺癌的病例，所以病理可作為術中鑒別SPN 與胰腺癌并確定手術方式的常規手段[8]。本研究45 例行手術治療的患者經過8～43 個月隨訪，2 例腫瘤復發帶瘤生存，余患者均未見復發。

目前的研究證實了SPN 在女性人群中高發，同時盡管SPN 很少見，但它是目前40 歲以下女性胰腺切除患者中最常見的病理學表現，有特殊的免疫組化表型。絕大多數患者經手術治療后均有更好的預后，同時手術前已有轉移、鄰近器官或血管的侵襲、大塊腫塊（直徑≥13cm）、年輕患者、腫瘤破裂和切除不足都是腫瘤的復發因素。但是，由于復發很少，因此無法確定與復發相關的風險因素。因此，有惡性潛能的患者需要密切隨訪，復發患者需要積極管理，如果進行積極的手術切除或介入治療（如肝臟轉移灶射頻消融手術），即使復發，患者也能獲得較好的預后。