林海 馬士蘭 張健

肝硬化患者多有不同程度的食管胃靜脈曲張（esophagogastric varices,EGV）。無靜脈曲張者或小的曲張靜脈患者每年也以8%的速度出現靜脈曲張或發展成大的靜脈曲張[1]。EGV 內鏡下分型有SARIN、S 分型、日本分型、歐洲分型和LDRf 分型等，其中LDRf 分型是目前我國推薦的分型方法，不僅可以在內鏡下對EGV 進行分型、分級，而且可以指導臨床醫師選擇合理的內鏡下治療方法[2]。對LDRf 分型中食管和胃靜脈曲張相通型（Le,g 型）采用內鏡下胃靜脈曲張硬化栓塞聯合食管靜脈曲張套扎治療具有一定的優勢[3～5]。但因內鏡治療無法根除門靜脈高壓，因此部分患者術后仍存在曲張靜脈復發及再出血的風險，需定期復查胃鏡以及時發現曲張靜脈并行內鏡下治療。但由于胃鏡檢查不適，患者依從性較差[6]，因此探討基于血清學指標的無創模型對篩選內鏡治療術后EGV 曲張復發及再出血的高危患者具有重要的臨床意義。APRI （AST/血小板）、AAR （AST/ALT）、FIB-4 (年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)及RPR=（RDW/PLT 計數）為評估肝纖維的血清學指標，并有研究指出其與肝硬化患者靜脈曲張的發生發展具有一定的相關性[7,8]。本研究通過比較其在EGV 內鏡治療術后患者之間的差異，以探討其預測EGV 內鏡治療術后曲張靜脈復發風險的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月～2018年9月于我院住院并行內鏡下改良三明治法同步聯合套扎治療的肝硬化合并Le，g 型EGV 患者60 例，其中男38 例，女22 例；年齡37～69 歲,平均（51.65±7.89）歲；肝臟原發疾病：慢性乙肝后肝硬化36 例，慢性丙肝后肝硬化5 例，酒精性肝硬化14 例，其他（如原發性膽汁性肝硬化及不明原因肝硬化）5 例。根據肝臟Child-Pugh 分級分為A 級30 例，B 級25例，C 級5 例。納入標準：意識清晰并知情同意； 1 周內未使用過影響機體凝血機制、ALT、AST、血小板(blood platelet，PLT)水平的藥物等。排除標準：既往有脾切除、經頸靜脈肝內門體分流術、合并原發性肝癌、大量腹水等影響FS 檢查者等。根據胃鏡復查結果分為有EGV 復發再出血組38 例和無EGV 復發再出血組22 例。兩組患者基線資料，如年齡、性別、原發肝臟疾病及肝臟儲備功能（Child-Pugh 分級）等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均于出血平穩后48h 行電子胃鏡檢查，根據2016年肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南相關診斷標準進行曲張靜脈分型及分級[1]。對確診為Le，g 型患者行內鏡下改良三明治法聯合套扎治療，即聚桂醇、組織膠、聚桂醇的三明治夾心法注射GV，對于合并明顯EV 者則同步行套扎治療。術后給予禁食、抑酸、預防感染及生長抑素類似物治療。患者內鏡治療術后3 個月入院復查胃鏡、血常規及肝功能。

1.3 胃鏡復查 術后3 個月行胃鏡復查，根據胃鏡復查結果分為有曲張靜脈復發再出血組和無靜脈曲張復發再出血組。療效判定標準：EGV 改善標準：顯效為曲張靜脈消失；有效為曲張靜脈變直或較前明顯癟塌；無效為曲張靜脈無明顯改變。再出血標準：復查胃鏡下仍可見EGV，紅色征陽性或胃底殘留鮮血或咖啡樣液體，但無明顯排膠改變及潰瘍糜爛[1～3]。

1.4 血常規、肝功能化驗 在行電子胃鏡檢查當天采集患者清晨空腹外周靜脈血檢測肝功能生物化學指標、血常規。采用強生Vitros350 全自動干式化學分析儀檢測肝功能。采用SysmexXS-800i 全自動血液分析儀自動檢測血常規，包括白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、PLT 等。

1.5 APRI 及AAR 計算 APRI=（AST/AST 正常值上限）/PLT 計數（109/L）×10，AAR=AST/ALT，FIB-4=（年齡×AST）/（PLT 計數×ALT1/2），RPR=RDW(%)/PLT 計數[4～9]。比較兩組APRI、AAR、FIB-4 及RPR 的差異。

1.6 統計學方法 資料采用SPSS 16.0 統計軟件分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗，繪制有統計學意義的變量的特征曲線(ROC)，計算曲線下面積、敏感性、特異性，并確定最佳界值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比較 EGV復發及再出血組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 均較無EGV 復發再出血組患者高，兩組APRI、FIB-4、RPR 比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比較（±s）

表1 兩組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比較（±s）

組別 例數 APRI AAR FIB-4 RPR EGV 復發再出血組 38 3.33±0.51 1.28±0.25 8.36±0.92 0.38±0.17無EGV 復發再出血組 22 2.37±0.57 1.15±0.27 5.80±1.34 0.23±0.11 t 6.637 1.841 8.739 3.527 P 0.000 0.071 0.000 0.001

2.2 APRI、FIB-4、RPR 評估Le，g 型EGV 內鏡治療術后復發及再出血的價值 APRI、FIB-4、RPR對預測EGV 行改良三明治法治療術后EGV 復發及再出血均有一定準確性、靈敏度及特異度，見表2。FIB-4 預測能力高于APRI 及RPR，見圖1。

表2 APRI、FIB-4、RPR 預測Le，g 型EGV 內鏡治療術后復發及再出血價值

圖1 APRI、FIB-4、RPR 預測Le，g 型EGV 內鏡治療術后復發及再出血的ROC 曲線

3 討論

Le，g 型EGV 的血流方向為自賁門胃底流向食管，因此需要先對GV 行硬化栓塞術，再對EV 行套扎或硬化治療，否則如果單純處理EV 會導致GV壓力進一步增加，甚至誘發大出血的可能[1，3]。既往研究證實采用改良三明治法（聚桂醇夾心組織膠）聯合套扎治療在提高Le，g 型EGV 內鏡下治療效果方面具有一定的優勢。但由于內鏡下治療無法從根本上解除門靜脈高壓，甚至會導致門靜脈壓力在短期內較前上升，因此部分患者仍存在術后再出血及曲張靜脈復發的可能，需定期復查并評估曲張靜脈復發及再出血的風險，對再出血風險較高的患者及時行內鏡下再次治療[10]。曲張靜脈的大小是預測再出血最重要的預測因子，一般曲張靜脈直徑越粗，出血風險越高。胃鏡檢查是判斷曲張靜脈大小的金標準，但由于胃鏡檢查的不適感及存在誘發曲張靜脈破裂出血的可能，且檢查費用較高，患者依從性往往較差。因此探尋基于影像學及血清學的無創評估指標對預測和篩選曲張靜脈復發及再出血的高危患者具有重要意義。

既往有報道紅細胞體積分布寬度(red cell volume distributionwidth，RDW)、凝血時間、血清白蛋白(albumin) 、血小板計數等單項化驗指標均與肝硬化患者食管靜脈曲張的出現存在一定的相關性，但均存在影響因素較多、診斷標準不統一、研究結論不一致等問題[6，9]。組合不同化驗指標，尤其是肝纖維的血清學診斷指標，從而構建的無創診斷模型，具有數據準確、易重復、檢測費用低的優勢，并且可以有效降低影像學檢查的判讀誤差。因此，無創血清學檢測成為評估食管胃靜脈曲張的研究熱點，但其對曲張靜脈內鏡治療術后復發及再出血的預測效果尚不明確[8，11]。

APRI 是臨床中應用較多的無創評估肝纖維化程度的血清學指標，為Wai 等[12]于2003年首次提出。APRI 指標有助于鑒定慢性丙型肝炎患者是否存在纖維化及肝硬化。APRI 通過將AST 和血小板計數結合起來，比單一化驗指標具有更好的診斷意義，而且檢測APRI 值亦可以輔助判斷慢性乙肝患者的病理學診斷及病情發展，但關于APRI 值對EGV 患者內鏡下治療后曲張靜脈復發或再出血預測價值的研究較少。在本研究中APRI 評估內鏡下治療術后EGV 復發或再出血風險的AUC 為0.800，提示具有較好的預測價值。與Gao 等[11]報道的APRI 值隨著食管靜脈曲張程度增加而逐漸增大，并對預測肝硬化合并重度EV 的診斷價值相一致。鳳輝等[8]研究認為APRI 是唯一可以預測肝硬化合并重度食管靜脈曲張的無創血清學模型。提示EGV 內鏡治療術后檢測APRI 或許對評估和篩選曲張靜脈復發的高危人群具有一定的價值。

AAR 值對慢性丙肝肝纖維化的診斷具有一定的價值，但同既往報道一致，本研究中未發現兩組患者的AAR 差異有統計學意義，分析可能與AAR為單純ALT 與AST 比值，而影響肝硬化患者轉氨酶水平的因素相對較多有關[9]。FIB-4 在HCV 肝纖維化患者中具有較好的診斷價值，可以使71%的患者不必行肝活檢。本研究發現FIB-4 判斷EGV復發及再出血風險的特異性均較高，提示其在排除診斷方面具有一定的價值。RPR 為紅細胞體積分布寬度與血小板計數比值，既往研究發現其對預測酒精性肝硬化伴食管靜脈曲張及其嚴重程度具有一定參考價值，曲線下面積為0.902，可作為非侵入性評估方法[13]。本研究中RPR 判斷EGV 內鏡治療術后復發和再出血風險的AUC 為0.741，考慮與本研究中病例多為乙肝肝硬化患者相關。今后需要針對不同病因肝硬化合并EGV 患者進行深入研究。

綜上所述，通過對上述無創血清學指標的檢測有助于臨床醫師選擇Le，g 型EGV 患者行改良三明治法聯合套扎治療術后EGV 復發高危患者并及時行胃鏡復查及內鏡下治療，但今后需多中心的大樣本的臨床研究進一步證實。