基于社區人群的性別與頸動脈粥樣硬化斑塊內出血關系的研究

王宇，張潤華，姜勇，于淼欣，洪音，王畇，喬會昱，韓永軍，李東野，趙錫海，，王擁軍，劉改芬

頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破裂是導致缺血性腦血管事件的主要原因之一[1-3]。斑塊內出血（intra-plaque hemorrhage，IPH）是不穩定斑塊的主要特征之一，對頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的早期識別在卒中預防中具有重要意義[4-5]。既往已有學者對性別和頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的關系進行了研究，但既往的研究主要集中在頸動脈高度狹窄的患者，而且以往對斑塊內出血的判斷主要是基于頸動脈內膜切除術后的病理組織學檢查，難以避免外科人為因素造成的斑塊損傷[6-7]。相比之下，HR-MRI簡單易行，是目前最佳的無創性頸動脈粥樣硬化斑塊檢查手段[8]。本研究旨在社區人群中采用HR-MRI診斷頸動脈粥樣硬化斑塊內出血，探討斑塊內出血的相關因素，為人群缺血性腦血管病早期預防策略的制定提供科學依據。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 本研究在清華大學社區招募研究對象，將2015年5月-2017年2月期間HR-MRI檢查發現有頸動脈粥樣硬化斑塊者納入本研究。所有研究對象均完成統一的調查問卷、基本體格檢查、血液生化檢測和HR-MRI檢查。本研究得到首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會的批準。所有研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 入選標準 ①年齡25～90歲；②完成HRMRI掃描且結果完整；③HR-MRI診斷頸動脈有動脈粥樣硬化斑塊形成；④簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①自述既往有卒中病史、嚴重心功能衰竭及肝腎功能不全、近期外科手術史、急慢性感染、惡性腫瘤等重大疾病患者；②有MRI檢查禁忌者；③幽閉恐懼癥及其他原因不能完成HR-MRI掃描的患者。

1.4 臨床資料的收集 由經過統一培訓的調查員根據調查問卷面對面收集患者的基本信息，包括人口統計學信息（年齡、性別），自我報告的高血壓、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的既往病史以及吸煙與飲酒情況。吸煙的定義為現在吸煙，連續或累計吸煙6個月及以上者，飲酒定義為平均每月飲酒超過一次者。進行體格檢查（血壓、腰圍、體重指數）。體重指數的計算公式為：體重（kg）/身高（m2）。血液標本在單一實驗室檢測空腹血糖、血脂（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）、超敏C反應蛋白等指標。由兩名影像學專業人員在一臺固定的儀器進行HR-MRI檢查。采集靜脈血前均要求受試者空腹12 h以上。

1.5 頸動脈粥樣硬化斑塊的掃描及結果判讀

1.5.1 高分辨磁共振成像的掃描 本研究的影像學掃描采用3.0 T磁共振掃描儀（Achieva TX，Philips Healthcare）。使用定制36通道神經血管線圈來接收信號，以受試者左側頸動脈或者狹窄側頸動脈分叉為中心進行掃描。主要參數為：三維運動敏感驅動平衡準備的快速梯度回波序列（3D Motion Sensitized Driven Equilibrium prepared Rapid Gradient Echo,3D-MERGE）：重復時間（time of repetition，TR）/回波時間（time of echo，TE）：9.3/4.4 ms；反轉角度：11°；FOV：16 cm×16 cm×4 cm；分辨率為各向同性0.8 mm；掃描時間：4分2秒；3D非造影增強血管與斑塊內出血同時成像（simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，SNAP）序列：TR/TE：10/4.8 ms；反轉角度：11°；層厚：0.8 mm；FOV：16 cm×4 cm；分辨率：0.8 mm；掃描時間：約2分17秒。

1.5.2 頸動脈高分辨磁共振成像結果判讀 由兩名具有5年以上工作經驗的影像科醫師采用盲法，分別獨立完成對所有顱外頸動脈粥樣硬化斑塊及斑塊內出血的判讀，如意見不一致則會商確定。本研究中，動脈粥樣硬化斑塊的定義為管壁存在的偏心性管壁增厚病灶[9]。斑塊內出血的定義為SNAP序列上斑塊內信號強度高于同層肌肉信號強度的1.5倍[10]。

1.6 統計學方法 對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布采用不符合正態分布采用中位數（四分位數間距）表示。計數資料以頻數和構成比表示。計量資料的兩組間差異比較采用秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗。將單因素分析中P＜0.1的因素納入多因素Logistic回歸分析，分析校正危險因素后性別與頸動脈粥樣硬化斑塊內出血之間的關系。應用SAS 9.4（SAS Institute Inc，Cary，NC）軟件進行統計學分析，采用雙側檢驗，P＜0.05定義為有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本特征 本研究共納入246例有頸動脈粥樣硬化斑塊的研究對象，男性105例（42.7%），平均年齡（64.8±11.5）歲，其中12例（4.88%）有斑塊內出血，234例（95.12%）無斑塊內出血。

與無斑塊內出血組相比，斑塊內出血組男性較多（83.3%vs40.6%，P=0.004），高血壓病史（91.7%vs43.2%，P=0.001）和糖尿病病史（50.0%vs12.4%，P＜0.001）的比例較高；血液檢測指標中，空腹血糖[（6.30±1.63）mmol/Lvs（5.00±0.99）mmol/L，P＜0.001]的水平較高，差異有統計學意義（表1）。

男性和女性在吸煙、飲酒史、血脂異常史、收縮壓和舒張壓、腰圍、總膽固醇、高密度脂蛋白和超敏C反應蛋白的水平差異有統計學意義。與女性相比，男性吸煙（35.2%vs2.84%，P＜0.001）、飲酒（55.2%vs30.5%，P＜0.001）的比例更高，收縮壓、舒張壓的水平更高，腰圍較大，總膽固醇和高密度脂蛋白水平較高、超敏C反應蛋白的水平較低，上述差異均有統計學以意義（表2）。

表1 無頸動脈粥樣硬化斑塊內出血組與斑塊內出血組的基本特征比較

2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的危險因素 單因素分析結果顯示，男性（OR7.32，95%CI1.57～34.14，P=0.011）、高血壓病史（OR14.49，95%CI1.84～114.04，P=0.011）、糖尿病病史（OR7.07，95%CI2.14～23.39，P=0.001）、較高的空腹血糖（OR1.82，95%CI1.29～2.55，P＜0.001）與頸動脈粥樣硬化斑塊內出血相關（表3）。

多因素Logistic回歸分析顯示男性是頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的獨立危險因素（OR7.68，95%CI1.10～53.81，P=0.040）（表4）。

3 討論

本研究發現在社區人群中，性別和HR-MRI診斷的頸動脈粥樣硬化斑塊內出血具有相關性。男性發生頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的風險較高。

表2 男性和女性基本特征比較

目前，已有學者對頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的性別差異進行了研究。Joyce E.P.Vrijenhoek等[11]進行了一項包括1422例頸動脈內膜切除術患者的前瞻性隊列研究，對切除的頸動脈粥樣硬化斑塊進行組織學檢查，發現男性斑塊內出血的患病率顯著高于女性（67%vs54%，P＜0.001），而且斑塊內出血與男性的心血管不良預后顯著相關，但與女性患者的心血管不良預后無關。Navneet Singh等[12]對906例頸動脈狹窄＜50%的患者進行HR-MRI檢查后也發現男性斑塊內出血的患病率顯著高于女性，研究者考慮原因可能與性激素的變化有關。

表3 頸動脈粥樣硬化斑塊內出血危險因素的單因素分析

表4 男性與頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的多因素分析

動脈粥樣硬化斑塊內出血可以加速動脈粥樣硬化疾病的進展，加重斑塊的不穩定性，與繼發的腦血管事件獨立相關[11]。既往也有學者對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的性別差異進行了研究。Carina Wendorff等[6]收集了465例無癥狀性頸動脈高度狹窄患者的頸動脈粥樣硬化斑塊，通過病理學檢查確定斑塊的穩定性，發現與女性相比，男性患者更容易出現不穩定斑塊（OR1.562，95%CI1.020～2.394）。頸動脈HR-MRI可以觀察到體內動脈粥樣硬化斑塊內部成分，并已證明與組織學具有良好的一致性[13]。Hideki Ota等[7]入組了131例經多普勒超聲檢查發現頸動脈狹窄≥50%的無癥狀性頸動脈狹窄的患者，發現男性患者的高風險斑塊更為顯著，薄/破裂的纖維帽、更大體積的脂質壞死核心和斑塊內出血更為常見[14]。這與本研究結果基本一致。這些研究結果在一定程度上也有助于解釋既往研究報道卒中發生的性別差異[15]。

本研究利用HR-MRI對動脈粥樣硬化斑塊進行成像，研究結果表明與女性相比，男性發生斑塊內出血的危險性更高，和既往利用病理學檢查探討性別與動脈粥樣硬化斑塊內出血的結果一致，在一定程度上解釋了卒中發生風險的性別差異。此外，了解斑塊內出血及斑塊穩定性的性別差異，有助于根據無創性斑塊成像對斑塊進行性別特異性的風險程度的分層，以及未來在臨床上針對性別制定卒中預防和治療措施。

產生動脈粥樣硬化斑塊內出血性別差異的具體機制尚不明確，考慮產生的原因可能包括以下幾個方面：①內源性性激素水平的差異：既往研究提示，隨著年齡的增長，男性體內睪酮水平逐漸下降，可以加速動脈粥樣硬化的進展。J.Svartberg等[16]和Véronique Soisson等[17]發現內源性性激素睪酮與基于對頸動脈內中膜測量的早期動脈粥樣硬化負相關。此外，雌激素在保護動脈粥樣硬化方面具有性別差異[18]。②斑塊表型的性別差異：Willem E.Hellings等[19]的研究提示女性的頸動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應較少、斑塊更加穩定。此外，有研究顯示雌激素也可以減輕炎癥反應，一定程度上能起到穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用。③致病途徑的差異：不同性別可能存在不同的途徑導致疾病進展。Ian C.Campbell等[20]認為女性更容易表現為淺表性侵蝕斑塊，通過內皮細胞的凋亡和組織因子的激活導致血栓性病變的產生。

本研究的優勢主要包括以下幾個方面：①本研究主要是在社區人群中進行，不同于既往研究的人群主要集中在頸動脈狹窄的患者；②本研究采用3.0 T HR-MRI技術，可以準確地對頸動脈粥樣硬化斑塊的負荷和成分進行定性、定量的分析，全面地識別斑塊內出血的組織學特征。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究僅是橫斷面研究，只能探討性別與頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的相關性，仍需要前瞻性的研究進一步對動脈粥樣硬化斑塊內出血的發病機制的探討。此外，樣本量較小也是本研究的不足之處，有待進一步更大樣本量的研究。

【點睛】本研究在社區人群中探討了性別和高分辨率磁共振診斷的頸動脈粥樣硬化斑塊內出血的關系，結果提示男性是顱外頸動脈斑塊內出血的獨立危險因素。