短暫性腦缺血發作和輕型卒中患者認知功能障礙與血清尿酸水平的相關性研究

孫旭，陳超，范存秀，黎佳思，畢曉瑩（第一作者）

近年來隨著影像學技術的發展，許多之前被認為是TIA的患者經證實也存在不同程度的腦缺血灶，最后被診斷為輕型卒中[1-2]。TIA和輕型卒中在臨床上有很多共同點，如臨床癥狀較輕，預后相對良好，可不遺留神經系統陽性體征，而且近幾年研究發現，這些患者卒中再發的風險較高，且會出現認知功能障礙，影響患者生活質量[3-4]。尿酸是嘌呤代謝的終產物，在代謝綜合征和心血管疾病中，高于正常水平的尿酸增加患者的死亡風險，但尿酸的抗氧化功能具有保護神經的作用，近年來有研究發現，較高水平的血清尿酸與較慢的認知水平下降相關[5]。本研究通過收集長海醫院神經內科住院治療的78例TIA及輕型卒中患者的臨床資料，旨在探尋TIA及輕型卒中患者認知功能障礙與血清尿酸水平的關系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究2015年6月-2016年6月在長海醫院住院治療的TIA或輕型卒中患者。入組標準：①TIA和輕型卒中（NIHSS≤3分）的診斷參考《短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(2014年）》[6]；②年齡18～85歲；③首次發作；④急性期患者，發病1周內入院。排除標準：①伴有嚴重視聽功能障礙，不能配合完成神經心理學測試；②存在嚴重感染、肝腎功能、惡性腫瘤等其他嚴重疾病病史；③伴有可影響認知功能的其他神經系統疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病）；④伴有精神類疾病。

1.2 臨床資料 收集患者年齡、性別、是否目前吸煙（目前吸煙指目前吸煙且一生中吸煙超過100支）、是否目前飲酒（目前飲酒指調查前12個月飲酒且超過每月1次）情況，是否有高血壓、糖尿病、心房顫動等既往病史。入院第2天空腹采集靜脈血檢驗血清高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸水平等。入院7 d內完成蒙特利爾認知評估量表進行認知功能評估，得分≤24分者為認知功能障礙組，得分＞24分者為認知功能正常組。

收集患者入院7 d內所做的顱內供血動脈評估檢查資料，如頭顱CT血管造影、頭顱MRA等。根據華法林-阿司匹林癥狀性顱內動脈疾病研究方法將輕度及輕度以上顱內動脈狹窄定義為血管狹窄[7]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22軟件進行統計分析，計量資料符合正態分布，用（表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料使用頻數和百分比表示，兩組間比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。以認知功能障礙為因變量，將單因素分析中有統計學意義的變量代入多元回歸方程，進行多因素Logistic回歸分析，計算OR和95%CI。

2 結果

2.1 臨床信息比較 本次研究共納入78例TIA/輕型卒中患者，男性47例，女性31例，平均年齡（64.80±12.05）歲。既往吸煙、飲酒、有高血壓、糖尿病、心房顫動者分別為41例（52.56%）、28例（35.90%）、44例（56.41%）、31例（39.74%）、2例（2.56%）。28例（35.90%）患者存在不同程度的血管狹窄。

認知功能障礙組34例，認知功能正常組44例。認知功能障礙組及認知功能正常組在年齡、性別比例方面差異無統計學意義。認知功能障礙組高血壓、糖尿病患病率高于認知功能正常組，差異有統計學意義。認知功能障礙組血清尿酸水平低于認知功能正常組，差異有統計學意義（表1）。

2.2 多因素分析結果 多因素分析顯示血清尿酸水平是TIA和輕型卒中患者認知功能的獨立保護因素；高血壓病史是其獨立危險因素（表2）。

3 討論

近年來，卒中后認知功能障礙越來越受重視，隨著研究的深入，發現既往認為癥狀和體征較輕且可逆轉的TIA和輕型卒中患者在發病后也會伴隨認知功能下降[3-4]。目前，認知功能基本依靠對患者的病史采集及認知功能障礙量表評定。TIA和輕型卒中患者伴隨的認知功能障礙易被忽視，目前尚缺乏早期判斷此類患者認知功能障礙風險的標志物。本研究對患者的人口學特征、血管危險因素及臨床上相對容易獲取的血液檢查指標進行分析，以尋找能預測TIA和輕型卒中患者出現認知功能障礙的標志物。

本研究結果顯示，在傳統危險因素中，發病后出現認知功能障礙的患者中高血壓患病率更高，與既往研究結果一致[8]。本研究的多因素分析提示高血壓是TIA和輕型卒中患者認知功能障礙的獨立危險因素，也提示高血壓導致的病理過程對患者認知功能的損傷具有顯著影響。目前有研究認為高血壓對認知功能的影響可能涉及大血管粥樣硬化、小血管阻力增加及微循環障礙等。高血壓是動脈粥樣硬化的危險因素，如果影響到顱內供血動脈，則患者腦組織會出現慢性或急性供血減少，腦灌注不足損害腦白質的情況，進而影響認知功能[8-9]。另外，高血壓患者常血壓變化較大，腦組織灌注處于波動中，血管內皮受損，繼而易發生炎癥反應，增加血栓形成的風險，進一步減少腦血流量，影響認知功能[8-9]。

除高血壓外，本研究還顯示認知功能障礙患者較認知功能正常患者糖尿病患病率更高。Priya Palta等[10]的研究發現糖尿病患者認知能力下降速度較快。王燕等[11]研究發現糖尿病患者的認知功能低于非糖尿病患者的認知功能，且糖尿病病程與血糖水平是認知功能障礙的危險因素。糖尿病對認知功能的影響可能與血流動力學改變、胰島素抵抗、高血糖水平等有關[12-13]。糖尿病可導致微血管病變、血液黏稠度增加，從而造成腦組織灌注減少，引起認知功能下降。胰島素抵抗的糖尿病患者體內胰島素樣生長因子-1受體和胰島素受體底物減少、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積、tau蛋白磷酸化、氧化應激以及炎癥反應均與認知功能下降有關。本研究中未發現TIA和輕型卒中患者中認知功能障礙與年齡、性別、吸煙、飲酒、血脂水平等因素相關，與既往研究不完全一致[14]。原因可能與本研究的對照組也為卒中患者，兩組中伴隨血管危險因素和不良生活習慣的比例均較高有關。

尿酸是嘌呤代謝的最終產物，具有一定的神經保護作用，尿酸是過氧亞硝酸鹽清除劑并與鐵離子形成穩定的絡合物，清除氧化劑[15-16]。但同時，研究也顯示尿酸是心腦血管疾病的危險因素，與患者死亡風險增加相關。目前，對于TIA和輕型卒中患者中尿酸水平對認知功能的作用仍存在爭議[17-20]。Edna Mendez-Hernandez等[18]調查了62例老年受試者的血清尿酸水平與認知功能之間的關系，發現低血清尿酸水平與發生認知功能障礙相關。Yili Wu等[20]一項橫斷面研究發現，盡管尿酸會增加心血管疾病風險，但尿酸可能在患者認知功能下降中發揮保護作用。Noa Molshatzki等[21]的一項隨訪10年的前瞻性研究表明，存在心腦血管疾病的患者的低尿酸水平與較差的認知功能相關。本研究發現認知功能障礙組血清尿酸水平低，且高尿酸水平是認知功能的獨立保護因素。

表1 認知功能障礙組和認知功能正常組臨床資料比較

表2 多因素Logistic回歸分析結果

尿酸影響患者認知功能的具體機制尚不清楚，但腦組織較其他器官代謝率高，更易受到氧化損傷的影響，TIA/輕型卒中后，大腦短暫的缺血和血流再通會使神經元暴露在具有更多活性氧物質的微環境中，而尿酸的抗氧化作用可能會對腦組織起到保護作用。

本研究為回顧性病例研究，未更深入地探究上述危險因素與認知功能損害的關系。另外，本研究為單中心研究且樣本量較小，可能存在選擇偏倚，需要更大樣本的研究進一步探究血清尿酸水平與認知功能障礙的關系。

【點睛】本研究回顧性分析了TIA和輕型卒中患者的臨床資料及血液生化指標，結果顯示血清尿酸水平是此類患者認知功能的獨立保護因素。