卒中：回眸2018

王擁軍，丁亞榕，戴麗葉，索閱

作者單位

1100070 北京首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心

2國家神經系統疾病臨床醫學研究中心

3北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所

4腦血管病轉化醫學北京市重點實驗室

2018年匆匆而過，腦血管病的臨床和基礎研究捷報不斷，世界各地的研究為征服這個人類最重要的慢性病邁出了可喜的一步。盤點走過的一年，我們又見證了哪些給歷史留下重要印記的研究呢？

1 全球卒中終身風險：難以承受之痛

2018年Lancet雜志刊登了來自全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease，GBD）的1990-2016年全球、區域和國家卒中終身風險報告[1]。該報告中利用GBD 2016的數據，評估195個國家中25歲以上人群的卒中、缺血性卒中或出血性卒中的終身風險，并以社會人口地理指數（sociodemographic index，SDI）進行分層。

終身風險這一概念是指在考慮了其他導致死亡的危險因素后，特定年齡、特定性別的人群在剩余壽命中發生某種疾病的累積概率。在報告中，主要呈現了兩組重要的數據。

第一組數據是全球卒中風險排行榜。全球、區域和國家的卒中終身風險數據顯示，在2016年，≥25歲的人群卒中終身風險為24.9%（95%不確定度區間為23.5～26.2），不同區域和國家之間存在差異。在21個GBD區域中，東亞風險最高（38.8%），其次為中歐（31.7%）和東歐（31.6%）。中國人群總體的終身卒中風險和男性的風險分別高達39.3%（95%不確定度區間為37.5～41.1）和41.1%（95%不確定度區間為39.2～42.9），在同項比較中均居于全球首位。將各國按照SDI進行區分，中-高指數國家居民的卒中終身風險最高，達31.1%，其次是中等指數國家（29.3%），高指數和低指數國家居民的卒中終身風險分別為23.5%和13.2%。

第二組數據是2016年與1990年的卒中終身風險對比。全球人群卒中的終身風險，從1990年的22.8%上升至2016年的24.9%，相對增加了8.9%（95%不確定度區間為6.2～11.5）。在全球不同區域，卒中終身風險的變化呈兩極分化趨勢。卒中終身風險增幅最大的是撒哈拉以南的東西部非洲地區、北非、中東部歐洲、東亞、南亞和東南亞地區。中亞、拉丁美洲南部和熱帶地區、高收入亞太地區和撒哈拉以南非洲地區的風險在同一時期大幅下降。這與全球經濟發展情況趨勢相同。

總體而言，全球卒中風險呈現出巨大的地區差異，東亞、中歐和東歐的卒中終身風險較高，卒中防治工作仍然任重道遠（圖1）。

圖1 綜合性別和年齡評估2016年全球人群卒中終身風險[1]

2 卒中基因研究：大隊列合作的魅力

2018年，Nature Genetic雜志發表了一項超過52萬人的隊列研究結果，研究納入的人群來自歐洲、美洲、亞洲、非洲及澳大利亞，這是全球合作的重要成果[2]。這項研究是由國際卒中遺傳學聯盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）和MEGASTROKE聯盟發起的。研究人員納入了29項大規模研究的數據，收集了世界各地不同種族人群的DNA樣品。在超過52萬人中，約6.7萬人已發生卒中，其余45.5萬人作為對照。通過GWAS，該研究鑒定出了32個與卒中發病機制密切相關的基因，其中10個在國際研究中曾經被報道過，而其余22個是既往未經報道的卒中相關的基因區域。

這項研究將已知的與卒中相關的基因區域數量增至32個，它們具備兩項重要特點：第一項特點是與其他血管疾病相關基因相互重疊，證實了這些基因區域與其他血管病變共享遺傳變異。與這些基因相關的其他血管疾病因素包括腦白質高信號、高血壓、脂代謝異常、頸動脈內中膜粥樣硬化斑塊形成、深靜脈血栓、心房顫動等（圖2）。這說明血管病并不是一個單基因病，而是多基因與環境相互作用的結果。第二項特點是這些基因區域與抗栓藥物代謝的基因密切相關。這說明藥物基因組與疾病的發病機制相互關聯。卒中危險基因位點常常出現在抗血栓治療的藥物基因位點，對于卒中藥物研發至關重要。

圖2 卒中和其他血管疾病相關基因相互重疊[2]

這項研究通過鑒定新的卒中變異位點提示了既往未被深入研究的卒中機制，并且提出了進一步可靠的基因功能研究和實驗隨訪的框架。這些發現是理解卒中遺傳基礎方面的重大進步。

3 缺血性卒中的再灌注治療：拓寬的治療窗口

急性期的再灌注治療是缺血性卒中早期治療最重要的原則。伴隨著急性缺血性卒中血管內治療的歷史演變，再灌注領域研究的不斷深入，科學家將再灌注治療的時間窗不斷拓寬。1995年，NINDS發表研究，確立了發病3 h為時間窗的以非強化CT為指導的靜脈rt-PA治療[3]。2008年，德國教授Werner Hacke[4]領銜的歐洲協作性急性卒中研究3（the European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3）將靜脈溶栓時間窗拓寬為3～4.5 h。2015年，多項臨床研究證實發病6 h內多模式影像指導下靜脈溶栓基礎上的動脈取栓的有效性[5-8]。在2018年，兩項大型研究進一步將機械取栓時間窗從6 h突破至24 h[9]。

第一項研究是應用MRI DWI或CTP聯合臨床不匹配治療醒后卒中及晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經介入治療研究（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）[9]。DAWN研究是一項多中心的前瞻性、隨機、開放標簽、結局盲法評價（prospective，randomized，open，blinded Endpoint，PROBE）的臨床試驗。研究在美國、加拿大、歐洲和澳大利亞的26家中心開展?；颊叩娜虢M標準為：年齡≥18歲；最后看起來正常到隨機的時間為6～24 h；卒中前mRS評分為0～1分；CTA或MRA證實的頸內動脈顱內段或MCA M1段或兩段同時閉塞；存在臨床癥狀的嚴重程度與梗死體積不匹配。人群采用1∶1隨機對照分組，最終共納入患者206例，其中107例接受機械取栓聯合標準化藥物治療，另外99例患者接受了標準化藥物治療。

研究結果顯示，在有效性結局方面，取栓組90 d mRS評分和神經功能獨立（mRS≤2）概率都顯著優于對照組（圖3）。在不匹配分組、性別、年齡、基線NIHSS評分、血管閉塞部位、發病時間、發病形式等各亞組分析中，也均與總的結果一致。對于安全性結局，兩組間24 h的癥狀性顱內出血和90 d任何原因所致的死亡沒有顯著差異。因此，對于發病距離最后正常時間為6～24 h且伴有臨床與影像不匹配的急性缺血性卒中患者，取栓術聯合標準治療相比標準治療，能改善其90 d功能結局。

第二項大型研究是由斯坦福大學發表的影像評估篩選缺血性卒中患者行血管內治療研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3），該研究用PWI選擇發病6～16 h的缺血性卒中患者行機械取栓治療[10]。DEFUSE 3研究對于缺血性卒中患者的納入標準為：最后看起來正常到隨機的時間為6～16 h；NIHSS評分≥6分；卒中前mRS評分為0～2分；伴有頸內動脈和（或）MCA閉塞且RAPID軟件定量評估顯示最大梗死核心≤70 mL。將入組患者隨機分配至血管內取栓組和單純藥物治療組，其中取栓組92例，標準化藥物治療組90例。研究的主要終點是位移分析所示的干預90 d后mRS評分變化情況。

圖3 DAWN研究主要結局

結果發現，與藥物治療組相比，取栓組患者隨訪9 0 d后的mR S評分顯著改善，mRS 0～2分者的比例更高（45%vs17%，P＜0.0001），mRS評分為5～6分者的比例更低（22%vs42%，P=0.0048）。此外，與藥物治療組相比，取栓組患者實現腦血流再灌注及血管再通的比例均更高（79%vs18%，P＜0.0001；78%vs18%，P＜0.0001）。就安全性而言，與藥物治療組相比，取栓組患者癥狀性顱內出血發生率并無顯著差異（6.5%vs4.4%，P=0.75），死亡率有降低趨勢（14%vs26%，P=0.05）。因此，對于MCA近段和頸內動脈梗死，并且組織還沒有發生梗死的發病6～16 h的缺血性卒中患者，血管內取栓治療加上標準治療與單純標準治療相比，有更好的功能結局（圖4）。

圖4 DEFUSE 3研究主要結局

這兩項大型臨床研究為拓寬血管內取栓術在缺血性卒中患者中應用的時間窗提供了最新證據支持?；谶@兩項研究結果，在2018年2月美國AHA/ASA更新的急性腦血管病治療指南中對于機械取栓增加了新的推薦意見：發病時間為6～16 h的急性缺血性卒中患者，如果存在前循環大血管閉塞，且滿足DAWN及DIFFUSE 3研究的入選標準，推薦機械取栓（推薦級別：Ⅰ；證據水平：A）；對于發病6～24 h的急性缺血性卒中患者，如果存在前循環大血管閉塞，且滿足DAWN研究的其他入選標準，機械取栓是合理的（推薦級別：Ⅱa；證據水平：B-R）[11]。

同時，這兩項研究還給我們帶來了對于急性期腦灌注評價手段的啟示，即陽性結果的關鍵在于通過適宜的手段評估可挽救腦組織的存在。因此，指南中同樣更新了對于檢查方法的推薦意見：對于一些經篩查的前循環大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，如果最后正常狀在6～24 h內，推薦進行CTP、DWI或PWI檢查幫助篩選適合機械取栓的患者，但是必須嚴格符合隨機對照研究中證實的可以獲益的影像和其他標準的患者才可以進行機械取栓（推薦級別：Ⅰ；證據水平：A）。

以上兩項研究針對的都是發病時間明確的缺血性卒中患者，然而在實踐中部分患者發病時間不明確，這些患者是否有再灌注治療的機會？2018年發表的針對再灌注治療時間窗拓寬的大型研究還有第三項：醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性（Efficacy and Safety of MRI-based Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）研究[12]。

WAKE-UP研究采用MRI的DWI-液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）影像的錯配作為存在可挽救腦組織的組織學標準。研究共納入503例患者，其中rt-PA溶栓治療組254例，對照組249例。主要終點事件是90 d良好預后（mRS 0～1分）。結果發現，與對照組相比，靜脈溶栓組優勢明顯，90 d隨訪后功能預后良好的患者比例更高（53.3%vs41.8%），統計學分析中校正后OR=1.61（95%CI1.09～2.36）。從安全性方面來看，靜脈溶栓組中腦實質出血的風險也有增加（4.0%vs0.4%，P=0.03）。研究證實了對于未知癥狀發作時間的急性缺血性卒中患者DWI上表現為缺血性病變，而FLAIR相應區域無實質高信號的患者，與安慰劑相比，使用靜脈溶栓能夠為患者帶來更好的功能預后。相應地，接受靜脈溶栓的患者出血風險也有升高的趨勢（表1）。

這3項研究的發表奠定了缺血性卒中急性期再灌注治療時間窗的擴大，更多患者將因此獲益。

4 新型rt-PA用于卒中治療：遲來的證據

第三代組織型纖溶酶原激活劑替奈普酶（Tenecteplase/Metalyse/TNK-tPA）是阿替普酶（alteplase/rt-PA）的多點變異體，通過基因修飾合成，改變了rt-PA蛋白結構中T、N、K 3個堿基位置。相比于rt-PA，TNK-tPA具有更長的半衰期和更強的纖維蛋白結合特異性，是近年備受關注的新型溶栓藥物。盡管TNK-tPA臨床應用更便捷，但能否將它應用于急性缺血性卒中的臨床治療，仍需要臨床試驗的驗證。

急性神經功能缺損患者擴展時間窗溶栓后聯合動脈治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）TNK研究是一項多中心PROBE研究，在澳大利亞和新西蘭的13家機構展開[13]。研究為非劣效性設計，如果研究顯示出非劣效性，則進一步測試優效性。研究納入了頸內動脈、基底動脈或MCA閉塞的缺血性卒中患者，患者發病時間為0～4.5 h，卒中前mRS≤3分，無靜脈溶栓禁忌證。嚴重卒中前殘疾（mRS≥4分）、造影劑過敏和隨機化之前出現快速神經功能恢復的患者被排除在研究之外。

表1 WAKE-UP研究主要結局

研究結果顯示，與rt-PA 0.9 mg/kg相比，TNK-tPA 0.25 mg/kg靜脈溶栓可以帶來初始血管造影時更多的再灌注，并且安全性與阿替普酶相當，可以作為血管內治療前替代阿替普酶的有效藥物（圖5）。

在多項臨床T N K 實驗宣告失敗之后，EXTEND-IA TNK研究的勝利大大增加了研究者對新型溶栓藥物應用的信心[14-15]。新型溶栓藥物的臨床應用將使缺血性卒中急救更加便捷，給患者帶來更多獲益機會。

5 聯合抗血小板治療：并非多多益善

圖5 EXTEND-IA TNK研究主要結局[13]

盡管再灌注治療時間窗的擴大給更多的患者帶來健康的機會，但是再灌注治療多是針對中重度殘疾的卒中患者，對于輕型卒中患者是否有效仍然是個懸而未決的問題。2018年發表了評價輕型卒中患者rt-PA溶栓有效性（The Potential of rt-PA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms，PRISMS）試驗結果。PRISMS研究原計劃納入948例發病3 h內NIHSS評分在0～5分的患者，1∶1隨機化到靜脈rt-PA溶栓治療聯合阿司匹林安慰劑組和口服阿司匹林325 mg聯合rt-PA安慰劑靜脈溶栓組。因贊助提前終止，最終在32個月內納入313例患者。在隨機化至rt-PA靜脈溶栓組的患者中有78.2%在90 d達到良好預后（mRS評分0～1分）；而在隨機化至阿司匹林組的患者中有81.5%達到良好預后，兩組間無顯著差異[16]。在對主要安全終點的分析中，僅有5例患者在36 h內發生癥狀性顱內出血，并且這5例均為rt-PA溶栓組的患者。PRISMS研究提示，相比口服阿司匹林，靜脈rt-PA溶栓治療并不能改善輕型非致殘性卒中的90 d功能預后，并有更高的癥狀性顱內出血風險。本研究中阿司匹林組的獲益可能部分是由于比指南推薦的發病24～48 h更早期的阿司匹林治療（75%本組患者平均在發病3.1 h口服了阿司匹林）。雖然研究提前終止并且有相對較高比例（8.9%）的90 d功能結局失訪率，但結果仍有重要意義，rt-PA溶栓組的癥狀性顱內出血率接近輕型卒中臨床試驗的結果，且本研究結果進一步支持溶栓治療并不能使輕型、非致殘性卒中患者的功能獲益。William J.Powers教授解讀稱，對于這些輕型非致殘性卒中患者而言，阿司匹林治療以及密切監測可能是適當方案[17]。

相比之下，對于非致殘缺血性腦血管病患者，抗血小板治療高歌猛進，取得了一項又一項循證醫學證據的支持。2018年發表了新發TIA和輕型卒中血小板定向抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）[18]。POINT試驗選擇發病12 h內的輕型卒中和高危TIA患者，評價阿司匹林聯合氯吡格雷與單用阿司匹林相比的有效性和安全性?？寡“逯委熯x擇問題上，POINT研究得到了與2013年氯吡格雷用于急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Ischemic Cerebrovascular Events，CHANCE）研究一致的結論[19]。在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心研究中，相比單用阿司匹林，氯吡格雷聯合阿司匹林治療能有效減低高危非致殘性卒中患者90 d的復合血管事件（缺血性卒中、心肌梗死及缺血性血管性死亡）的發生率（6.5%vs5.0%，P=0.02）。在主要安全性終點方面，氯吡格雷聯合阿司匹林治療帶來更高的主要出血風險（0.9%vs0.4%，P=0.02）。POINT研究與CHANCE研究的設計和結論異同總結在表2中。

兩項試驗療效相似，但安全性相差很大，是否為POINT的聯合治療的時間過長所致？2018年的世界卒中大會上，美國南卡大學的Jordan Elm教授報告了POINT研究的時間序列分析。發現在治療的前21 d，氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板組發生主要缺血事件的風險相比阿司匹林單藥治療減低2%，風險比為0.65（P=0.0015），但在21～90 d雙聯抗血小板治療并不減少主要缺血事件；在0～90 d雙聯抗血小板治療均有更高的主要出血風險，在0～21 d出血風險相比阿司匹林組高0.5%。氯吡格雷聯合阿司匹林治療的獲益主要發生在前21 d，超過了主要出血風險。治療期間主要出血風險是持續存在且較低的。CHANCE研究中氯吡格雷聯合阿司匹林治療療程為21 d，顯示同樣的獲益且不增加主要出血[20]。結合CHANCE的結果一起考慮，POINT研究結果顯示當氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療療程限制為21 d時，可最大化增加獲益并減少風險。

表2 CHANCE研究與POINT研究設計比較

在阿司匹林聯合氯吡格雷治療的基礎上再增加抗血小板藥物是否還能提高治療效果？2018年發表了英國科學家發起的三聯抗血小板治療降低缺血性卒中后依賴性（the triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）試驗結果。TARDIS研究是一項國際、前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點的臨床試驗，納入的患者為發病48 h內的缺血性卒中或TIA[21]。參與者隨機給予三聯抗血小板（首次為負荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg；隨后阿司匹林75 mg，氯吡格雷75 mg，雙嘧達莫200 mg，每日2次）30 d，或按照指南抗血小板治療（包括負荷量，單獨氯吡格雷，或阿司匹林聯合雙嘧達莫）[22]。主要終點是90 d內的卒中和TIA復發率、嚴重程度，嚴重程度用mRS來評價，分為輕度（mRS 0～1分）、中度（mRS 2～3分）、重度（mRS 4～5分）及死亡。研究納入的3096例患者中1556例隨機化入三聯抗血小板組；1540例隨機化入標準指南推薦的抗血小板治療組。兩組間卒中/TIA的復發率或復發事件的嚴重程度并不存在顯著差異，但三聯抗血小板組有明顯更高、更嚴重的出血事件（OR2.54，95%CI2.05～3.16）。本研究提示對于近期腦缺血的患者，強化抗血小板治療未降低復發性卒中或TIA的發生率和嚴重程度，但是顯著增加了嚴重出血的風險，因此不能把三聯抗血小板治療作為常規的臨床實踐。Pierre Amerenco教授分析了有關TARDIS研究設計可能對結果造成的影響：TARDIS研究的納入標準為TIA和各種嚴重程度的卒中，其中11%患者為中重度卒中（NIHSS評分＞6分）；另有10%的患者在接受抗血小板治療前曾經進行過溶栓治療，這部分經過溶栓的患者具有明顯更高的出血風險（包括顱內出血、出血轉化等）。研究中70%的患者是在發病24～48 h內入組的[23]；研究的三聯抗血小板療程為30 d（超出了復發風險最高的時期），納入人群的病因分型有40%為小動脈閉塞性，而大動脈粥樣硬化性卒中僅占16%。這些因素可能影響三聯抗血小板有效性與出血風險的權衡。更具針對性地選擇研究納入人群可能有助于更好的評價三聯抗血小板治療。

6 非致殘性缺血性腦血管病：從證據到指南

2018年，循證醫學（evidence-based medicine，EBM）概念的提出者Gordon Guyatt教授團隊在BMJ上發表題為《評估氯吡格雷加阿司匹林雙聯抗血小板治療對預防急性輕型缺血性卒中或T IA 患者卒中復發和出血事件的有效性和安全性》系統評價和Meta分析[24]。系統評價共納入3項研究，卒中和TIA發作快速評估以預防早期復發（The Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）、CHANCE和POINT，共計10 447例患者。在急性輕型缺血性卒中或TIA患者癥狀出現后24 h內開始使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療可降低非致死性卒中復發的風險（HR0.70，95%CI0.61～0.80）。主要結論是：在雙聯抗血小板治療開始后21 d內，甚至可能10 d內，停用雙抗治療可最大限度地提高治療效益并最大限度地減少危害（圖6）。

基于此項系統評價，BMJ同期發表了BMJ臨床指南快速推薦意見，推薦對于急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者，應在癥狀發作后24 h內盡快給予氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療，并且持續治療10～21 d[25]。兩條快速推薦的核心證據來源于CHANCE研究：對于高危TIA和輕型缺血性卒中，建議在發病24 h內啟用阿司匹林加氯吡格雷的雙重抗血小板治療；對于高危TIA和輕型缺血性卒中，建議雙重抗血小板治療的時間是10～21 d，而不要超過21 d。依據建議評價、發展和評估分級（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GREAD），雙重抗血小板治療可降低卒中復發風險為高質量證據；21 d以后繼續雙聯抗血小板治療不額外降低卒中復發為中等質量證據；21 d以后繼續雙聯抗血小板治療額外增加中重度出血風險為高質量證據。

2018年底，韓國國立大學醫學院神經內科腦血管病中心在Stroke雜志上在線發表了的韓國一項的登記研究，連續納入5590例CHANCE樣（輕型非心源性栓塞性卒中和高危TIA）患者，年齡（64±13）歲，男性62.6%，氯吡格雷聯合阿司匹林治療占總體人群的66.1%。在CHANCE樣人群中，氯吡格雷聯合阿司匹林治療相比阿司匹林單藥治療可減少發病90 d的卒中、心肌梗死、血管性死亡事件（表3）[26]。亞組分析發現雙聯抗血小板治療在既往有抗血小板藥物應用史、更高齡患者（＞75歲）、非小血管閉塞性病因的人群中效果更佳。這項登記研究再次支持CHANCE和POINT雙聯抗血小板治療的循證醫學結論。

圖6 缺血性卒中/主要出血事件在雙重抗血小板治療和阿司匹林治療時間-事件曲線[24]

表3 氯吡格雷聯合阿司匹林對比阿司匹林單藥的療效預后

7 原因不明的栓塞性卒中：機制和治療難以確定

原因不明的栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS），這一新概念在2014年由Robert G.Hart教授等首次提出。診斷標準為：經CT或MRI發現的非腔隙性卒中（腔隙性卒中定義為皮層下位于小、穿支動脈供血區的梗死，梗死灶最大直徑≤1.5 cm，或MRI的PWI上≤2.0 cm，CT上梗死灶的出現需要在發病24～48 h后）；無梗死區域責任動脈（顱內/顱外）≥50%管腔狹窄；無心源性栓塞高危因素（永久性或陣發性心房顫動、持續性心房撲動、心臟內血栓、人工心臟瓣膜、心房黏液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、4周內心肌梗死，左心室射血分數＜30%、瓣膜贅生物或感染性心內膜炎）；無其他能引起卒中的情況（動脈炎、動脈夾層、偏頭痛/血管痙攣、藥物錯用）[27]。栓子來源可能是源自低危/隱匿心臟來源，靜脈來源的反常性栓塞或主動脈弓、頸動脈、腦動脈的非閉塞性斑塊。提出在原因不明的栓塞性卒中二級預防中抗凝治療可能優于抗血小板治療的假設?；谶@一假設，多項抗凝治療試驗開始實施。

2018年6月，Robert G.Hart教授在NEJM上發表了Xa因子抑制劑利伐沙班與阿司匹林預防不明栓子來源的栓塞性卒中國際試驗（New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source，NEVIGATE ESUS）結果。NEVIGATE ESUS是一項事件驅動，Ⅲ期臨床隨機對照研究，在31個國家共459個分中心納入了7213例患者，隨機分入利伐沙班組（利伐沙班15 mg 1次/日，聯合阿司匹林安慰劑1次/日）或阿司匹林組（阿司匹林100 mg 1次/日，聯合利伐沙班安慰劑1次/日），分別在第1個月、第6個月、第12個月門診訪視，隨后每6個月隨訪一次[28]。研究納入發病7 d～6個月的影像證實為非腔隙性缺血性卒中患者，并且無責任動脈來源的顱外動脈＞50%的狹窄，無心源性栓塞危險因素或其他原因。發病年齡需＞49歲，發病年齡在50～59歲者需合并至少一個血管危險因素。篩選過程要求至少20 h心電監測以除外6 min或時間更長的心房顫動；要求行經胸或經食道超聲除外心臟內血栓。PFO計劃做封堵治療者需排除在外。主要有效性終點為首次復發性缺血性/出血性卒中或全身栓塞。主要安全性終點為嚴重出血。既往研究顯示利伐沙班（包括當前研究中使用的15 mg/d劑量）可以有效預防心房顫動患者的卒中復發，而當前試驗并未觀察到利伐沙班可以降低缺血性卒中復發率/全身性栓塞發生率（HR1.07，95%CI0.87～1.33），提示未檢測到的陣發性心房顫動可能不是復發性卒中的主要原因。

在534例超聲心動圖診斷的PFO患者NE VIGATE ESUS亞組分析中，發現抗凝治療可以減少一半患者卒中的復發。結合既往兩項試驗[PFO與隱源性卒中（PFO in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）和PFO封堵術與抗凝治療預防卒中復發（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）]的系統分析，缺血性卒中預防復發傾向于抗凝治療（OR0.48，95%CI0.24～0.96，P=0.04）。需要進一步評價對于原因不明栓塞性卒中后發現合并PFO的患者到底是抗凝、抗血小板治療或是PFO封堵治療最能獲益[29]（圖7）。

8 腦出血的藥物治療：難以止住的終點

在所有類型的卒中中，自發性ICH比例高達20%，目前唯一能改善功能結局的干預措施是早期強化降壓。在發病最初的幾個小時內，1/3的ICH患者有血腫擴大，且與預后不良相關。影像學特點如CTA“點征”是預測血腫擴大的可能標志，大部分人認為應該藥物止血，但既往研究發現止血藥不僅不改善功能結局，還可能會增加患者下肢靜脈血栓風險。

圖7 主要有效性終點/嚴重出血在利伐沙班治療和阿司匹林治療的累計風險[29]

2018年在Lancet雜志上，英國Nikola Sprigg教授發表了關于超急性期顱內出血患者氨甲環酸治療的研究結果（Tranexamic acid for hyperacute primary Intracerebral Haemorrhage，TICH-2）[30]。TICH-2是一項國際、多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期優效試驗，旨在探討顱內出血患者超急性期氨甲環酸治療能否降低血腫擴大風險及改善患者預后。研究共納入發病8 h內的ICH患者2325例，其中氨甲環酸組1161例（靜脈給予1 g氨甲環酸推注，隨后8 h輸注1 g氨甲環酸），安慰劑組1164例。盡管氨甲環酸降低了血腫擴大、早期死亡和嚴重不良事件，90 d功能狀態在氨甲環酸和安慰劑組的患者中并沒有顯著性差異（圖8）。事后亞組分析的結果提示，這可能是樣本量和患者的選擇造成的，仍需要進一步臨床試驗的探索。下一步的研究可以通過CT平掃“混雜征”、CTA“點征”等影像學手段篩選或人工智能預測可能發生血腫擴大的患者，提前給予氨甲環酸治療。這三種方法都是下一個臨床實驗的起點，期待氨甲環酸這類價格低廉且相對安全的藥物可以改寫教科書，對ICH領域的治療產生重要影響。

9 腦血管病康復治療：聚焦藥物

近年來，盡管在急性期血管再通治療方面取得了巨大進展，仍有約50%的幸存者將終身殘疾，給家庭和社會帶來了沉重的負擔，迫切需要可以減少神經損傷、改善功能預后的康復治療。目前常用的康復手段主要是物理治療和促康復藥，其中，使用最廣泛的是抗抑郁藥。在臨床試驗中評價最多的是弗洛西汀，用于新發卒中的康復治療。有一種觀點認為，抗抑郁藥也是促康復藥。國際同步啟動了3項臨床試驗，分別是英國進行的項弗洛西汀和安慰劑的隨機對照試驗（Fluoxetine Or Control Under Supervision，FOCUS），澳大利亞、新西蘭和越南的弗洛西汀在卒中康復中的評估（Assessment of Fluoxetine in Stroke Recovery，AFFINITY）和瑞典的弗洛西汀對急性缺血性卒中的有效性和安全性[Establishing the Effect（s） and Safety of Fluoxetine Initiated in the Acute Phase of stroke，EFFECTS][31]。在這三項研究中，弗洛西汀的主要目的并不是用來治療抑郁，而是促康復。每項試驗都是獨立進行的，最終將通過Meta分析得到最精確的總體結果估計。

其中，英國的FOCUS研究結果2018年發表在Lancet上，旨在探究卒中發作后2～15 d的患者，常規給予6個月的氟西汀（每日20 mg）治療是否能夠降低卒中后依賴、致殘、促進患者康復及停藥之后的臨床改善（延長隨訪至12個月）[32]。這是一項雙盲隨機對照試驗，共計劃納入3000例患者，實際納入3152例患者，最終進入隨機的有3127例。其中1564例患者服用氟西汀6個月治療，1563例患者服用安慰劑。主要終點是陰性的（圖9），只有精神健康問卷結果在兩組間有統計學差異，說明氟西汀能夠改善抑郁，但不能改善患者臨床結局，且增加了骨折的發生風險。這個結果并不支持常規使用弗洛西汀治療卒中后抑郁和促進功能恢復。但這并不是最終結果，在接下來AFFINITY，和EFFECTS及三項研究Meta分析的結果將提供更多關于這方面的證據。

10 腦血管病醫療質量改進：循證醫學的勝利

圖8 TICH-2研究結果（主要終點事件）[30]

圖9 FOCUS研究主要終點事件（90 d mRS評分）[32]

腦血管病領域的第十項進展，是腦血管病的醫療質量改進，醫療質量改進第一次有了循證醫學的支持證據。2018年第一項醫療質量改進的數據是來自中國的研究，這是基于過去的十年，中國醫療質量整體的進步（圖10，圖11）。2018年發表了3項關于醫療質量的觀察性研究數據。第一項是中國和美國醫療質量的比較，發表在JAHA雜志上[33]；第二項是中國和印度醫療質量的比較[34]；第三項是來自于中國國家卒中登記研究（The First China National Stroke Registry，CNSR）1和2的數據，發表在Circulation的分冊上[35]。2018年2月，美國AHA/ASA發布了急性缺血性卒中患者早期管理指南，明確了美國指南對醫療質量的推薦。但證據級別是B-NR，也就是中等強度證據。說明證據來源于1個或多個設計比較好的非隨機對照試驗、觀察試驗或者注冊試驗，以及這些試驗的Meta分析，但沒有標準的RCT研究去支持醫療質量改進可以改善預后，國際上也一直在尋找這樣的干預證據，直到2018年中國發表了第一項干預研究：金橋工程，發表在JAMA雜志上[36]。這是一項整群隨機對照研究，旨在探究多重干預模式對遵從急性缺血性卒中醫療服務指標的影響，即對現有的指標的干預能否改善臨床結局。

圖10 中美醫療質量比較[33]

圖11 中印醫療質量比較[34]

研究設計采用區組抽樣RCT設計，是以醫院為單位的抽樣研究。從中國卒中研究網絡的560家單位隨機選取40家醫院，其中20家接受多重干預措施，根據動態循環的管理模式，反復強化、持續改進這些指標。另外的20家醫院，根據常規醫療手段進行并記錄。入組患者在18歲以上，經影像學證實為發病7 d內的急性缺血性卒中，同時排除其他血管事件。提供4種干預措施：①提供臨床路徑；②提供醫療指標操作手冊；③要求醫院設專職的醫療質量協調員；④設置質量評價和反饋信息平臺。每個月對干預的9項指標進行醫療質量反饋，其中包括有4項急性期指標（3 h內靜脈rt-PA溶栓、入院48 h內抗栓藥物治療、入院48 h內深靜脈血栓預防、住院期間吞咽功能評價），5項出院指標（出院時抗栓藥物治療、心房顫動患者出院時抗凝治療、出院時他汀藥物治療、高血壓患者控制血壓、糖尿病患者出院時降糖藥物治療），都是指南中推薦的二級預防方式。主要終點是依從性，次要終點是血管事件、致殘和全因死亡。研究結果顯示，與對照組醫院相比，干預組醫院卒中復發率降低26%，致殘率降低28%，但是死亡率沒有改善（表4）。采用醫療質量改進的多重干預模式（臨床路徑、標準操作流程、專職質量控制人員和醫療質量持續反饋），可提高基于循證醫學證據的缺血性卒中醫療質量服務的復合指標，進一步降低患者1年的新發血管事件發生率和致殘率，從而改善患者預后。

這是全球第一篇腦血管病醫療質量改進的隨機對照試驗。JAMA雜志同期發表了兩頁述評（圖12），評價該研究是基于循證醫學證據的醫療質量改進模式的最佳代表，架起了卒中醫療證據與臨床實踐之間的橋梁。

2018年，人類防治腦血管病的征程在這些研究的推動下大幅前進。我們有理由期待更為輝煌的下一個年度。

表4 金橋工程干預組和對照組缺血性卒中臨床結局事件比較[36]

圖12 JAMA雜志：金橋工程架起了卒中醫療證據與臨床實踐之間的橋梁