鱉甲煎丸輔助治療乙肝后肝纖維化的療效觀察

張文富，黃晶晶，黃鴻娜，王振常，林才志，於麗麗，潘哲

乙肝后肝纖維化是由乙肝發展至肝硬化必經的肝組織病理變化過程[1]。該類病人臨床表現主要為腹部疼痛、乏力、食欲減退、消化不良、反酸、牙齦出血等，嚴重影響病人的生活質量[2]。絕大多數醫學專家認為乙肝后肝纖維化是一種可逆的病變過程，故及早實施有效的治療措施是治療該病的關鍵[3]。目前，臨床上的常規治療雖能穩定病人的病情，但對肝纖維化的改善情況并不理想[4]。中醫學認為，肝纖維化是由于正氣虛弱、濕熱邪毒而致氣滯血瘀、脈絡不通、血瘀于肝，屬“脅痛”、“積聚”范疇[5]。鱉甲煎丸是一種具有活血化瘀，健脾益氣，軟堅散結功效的中成藥[6]。在本研究中，我們探討了鱉甲煎丸在乙肝后肝纖維化輔助治療中的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1—12月廣西中醫藥大學第一附屬醫院收治的乙肝后肝纖維化病人150例。納入標準：(1)符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標準；(2)肝纖維化指標明顯異常；(3)肝功能指標異常；(4)乙肝病史大于5年；(5)同意簽署臨床研究知情同意書。排除標準：(1)合并其他嚴重感染；(2)合并慢性心、肝、腎功能衰竭；(3)入組1月內服用抗纖維化治療藥物。采用隨機數字表法將病人分為觀察組(75例)和對照組(75例)，其中觀察組男42例，女38例，年齡(43.6(2.7)歲，年齡范圍為29～61 歲；對照組男43例，女37例，年齡(43.2(2.4)歲，年齡范圍為30～62 歲。兩組病人的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到了廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法給予對照組病人口服肌苷0.4 g,3次/日，肝泰樂0.2 g,3次/日。如TBIL>34.2 μmol/L,同時使用門冬氨酸鉀鎂30 ml溶于10%葡萄糖250 mL靜滴；如ALT在正常范圍的3倍以上,同時使用甘利欣150 mg溶于10%葡萄糖250 mL靜滴治療；觀察組病人在對照組治療基礎上給予鱉甲煎丸(武漢中聯藥業有限公司，生產批號Z42020772，規格50 g)，口服，每次3 g，每日3次，溫開水送服藥，30 d為一個療程，兩組病人均連續治療6個療程。

1.3觀察指標(1)在治療前后各采集兩組病人的晨起空腹靜脈血3 mL，血清肝纖維化指標應用放射免疫法進行檢測，Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸(HA)及層粘蛋白(LN)的變化情況，肝功能相關指標應用全自動生化分析儀進行檢測，谷氨酸氨基轉移酶(AST)、天冬氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)白蛋白(ALB)及白蛋白/球蛋白(A/G)的變化情況；(2)比較兩組病人治療前后肝纖維化和炎癥的改善情況，兩組病人均進行肝穿刺，取肝組織至10%甲醛中固定，參照半定量計分方法評估兩組病人的肝病理組織學，計算纖維化評分和炎癥評分；(3)比較兩組病人治療中不良反應的發生情況。

2 結果

2.1血清肝纖維化指標的比較治療前，觀察組和對照組病人血清HA、Ⅳ-C、LN值相比，均差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對照組病人血清HA、Ⅳ-C、LN值顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 血清肝纖維化指標的比較

2.2肝功能指標的比較治療前，觀察組和對照組病人血清ALT、AST、ALB、A/G、TBIL值相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人血清ALT、AST值顯著低于治療前(P<0.05)，但兩組病人血清ALB、A/G、TBIL值與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05)，而觀察組病人血清AST、ALT值顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3肝纖維化和炎癥評分的比較治療前，觀察組和對照組病人肝纖維化和炎癥評分相比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對照組病人肝纖維化和炎癥評分顯著低于治療前(P<0.05)，并且，觀察組病人肝纖維化和炎癥評分顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4不良反應的比較兩組病人在服藥期間均未發生嚴重不良反應；治療結束后，兩組病人也均未出現肝腎功能損害。

3 討論

乙肝后肝纖維化的發生是由多種因素參與的復雜動態過程，進展性肝纖維化可導致肝硬化[7]。現代醫學認為，肝纖維化以細胞外基質增加為主要特征，且早期肝纖維化是可逆的[8]。該類型肝纖維化的質是細胞因子等多種因素促使儲脂細胞分泌膠原與非膠原物質，引起細胞外基質異常沉積，其血清學表現為HA、Ⅳ-C、LN等表達水平增加，這也是當前評價抗肝纖維化療效的重要指標[9-11]。中醫學認為，乙肝后肝纖維化主要是由于正氣虛弱、濕熱余毒未盡而致氣滯血瘀、脈絡不通、血瘀于肝，治療應以益氣養血、活血化瘀、軟堅散結為原則[12-13]。目前，臨床上主要通過抑制細胞外基質、抑制星狀細胞活化及促進纖維降解等方式阻斷及逆轉肝纖維化進程[14-15]，然而，臨床尚未發現療效理想的治療藥物，故干預乙肝后肝纖維化已成為乙型肝炎治療中的一個重要問題。

表2 肝功能指標的比較

表3 肝纖維化和炎癥評分的比較/(分，

鱉甲煎丸出自東漢醫家張仲景所著《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，原方用于治療瘧母癥致脅下癥塊，久瘧不愈之癥，其由鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、鼠婦蟲、土鱉蟲(炒)、蜣螂、硝石(精制)、柴胡、黃芩、半夏(制)、黨參、干姜、厚樸(姜制)、桂枝、白芍(炒)、射干、桃仁、牡丹皮、大黃、凌霄花、葶藶子、石韋、瞿麥等組成，具有攻補兼施、益氣養血、化淤解毒、軟堅散結等功效[16-17]。鱉甲煎丸方中，鱉甲、地鱉蟲可滋陰清熱、軟堅散結，具有抑制結締組織增生的作用，而且，鱉甲富含蛋白質、氨基酸、微量元素，能增強體液免疫功能；赤芍、三七可活血化瘀；桃仁、丹皮、芍藥、蜂房、赤硝、蜣螂、大黃可化瘀通絡，柴胡、桂枝、半夏、厚樸可益氣健脾、調理氣機，人參 、阿膠可補氣養血[18-19]。近年來的研究表明，鱉甲煎丸可以通過抑制膠原合成、促進膠原降解、抑制肝內炎癥等顯著改善乙肝肝硬化病人的肝功能[20-22]。另有研究報道，鱉甲煎丸在乙肝肝硬化的輔助治療中收到較好效果，其利于病人肝功能的改善[23-25]，但臨床對鱉甲煎丸輔助治療乙肝后肝纖維化的研究報道較少，為此，本研究對150例乙肝后肝纖維化病人進行研究，探討鱉甲煎丸輔助治療乙肝后肝纖維化的臨床療效，旨在為乙肝后肝纖維化的臨床治療提供參考。

本研究結果顯示，治療后兩組病人血清HA、Ⅳ-C、LN值顯著低于治療前(P<0.05)；血清ALT、AST值顯著低于治療前(P<0.05)；炎癥評分及肝纖維化亦明顯低于治療前(P<0.05)；且觀察組上述指標改善情況均明顯優于對照組(P<0.05)，這些結果提示我們，鱉甲煎丸具有抗肝纖維化的作用，其有助于病人臨床癥狀的緩解及肝功能和和肝纖維化的改善，這可能與鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅散結、扶正祛邪、養陰柔肝的作用有關，從而在臨床治療中起到了多途徑、多層次、多環節、多靶點的治療作用，其可能是通過抑制肝星狀細胞、提高膠原酶的含量及活性、修復肝組織損傷、抑制炎癥反應、改善肝臟微循環等途徑達到抗纖維化的療效[26-27]。有學者報道，鱉甲煎丸可減輕慢性乙型肝炎肝纖維化病人的臨床癥狀，阻止肝硬化的發展，利于病人肝功能、肝纖維化指標的改善，這與本研究結果一致[28]。另有學者研究報道，鱉甲煎丸治療肝纖維化程度較高的慢性肝病病人，可使其血清HA、LN水平明顯降低并接近正常水平[29]。值得注意的是，在服藥期間，兩組病人均未出現嚴重的不良反應事件，這提示鱉甲煎丸的副作用小，安全性高。這與唐開斌[30]的報道相一致。

綜上所示，在常規治療的基礎上，輔助鱉甲煎丸治療乙肝后肝纖維化具有一定的療效，有助于抵抗肝纖維化和改善肝功能，且安全性高，具有較好的臨床應用價值。