血清骨代謝標志物在類風濕關節炎診療中的意義

閆學朋，毛古燧，付俊，黃傳兵

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是以關節滑膜炎為特征的慢性全身性免疫性疾病，是臨床常見的一類以對稱性多關節炎為主要表現，以關節破壞為病變結果的炎癥性關節病，受累關節表現為疼痛、腫脹、畸形、功能障礙，此類疾病多呈現為慢性反復發病，最終導致病變關節功能喪失[1]。RA至發病伊始即出現關節損傷，這種損傷往往并不伴發明顯的臨床癥狀，此時的放射學檢查及與RA相關的免疫學指標并不能很好的檢測出病變。而骨代謝指標是在早期骨質破壞不明顯的時候就可以體現骨質破壞的生化指標。骨代謝標志物與RA的發生、發展及預后之間的關聯性正在逐步被發現，并且得到臨床醫生的重視，不同崗位的學者正從自己的領域對骨代謝標志物與RA之間相關性作出詮釋，骨代謝標志物與RA相關性研究的重要意義已得到學界的認可。骨代謝標志物在RA早期診斷中重要作用，在RA病程進展中重要地位及在治療方案中的所提供的依據均已被臨床重視。骨代謝標志物在RA診療及預后中的重要作用已被認可，但是，骨代謝標志物與RA之間的確切關系并未被明確，如何明確骨代謝標志物在RA中的量化作用及如何使得骨代謝標志物在臨床上得到更廣泛的認可顯得日趨重要，筆者在梳理國內外近5年骨代謝標志物與RA相關性文獻后，就骨代謝標志物在RA診療中的研究進展做一綜述。

1 骨代謝標志物與類風濕關節炎相關性研究的意義

1.1骨代謝標志物骨代謝是破骨細胞的破骨作用與成骨細胞的成骨作用之間的動態平衡[2]。骨代謝標志物主要分為三大類：BTMs，骨代謝調控激素和一般生化標志物(Bone turnover markers)[3]，研究血清骨代謝標志物在類風濕關節炎診療中的意義主要強調BTMs。BTMs可以分為兩類：一是骨吸收標志物，即破骨細胞的活性；二是骨形成標志物，即成骨細胞活性[4]。骨吸收標志物主要包括I型膠原梭基末端肽(CTX-1)、I型膠原氨基末端肽(NTX-1)、I型膠原交聯梭基末端膚(1CTP)、尿脫氧吡啶諾林(D-PYR)、耐酒石酸鹽(TRACP)等[5]。骨形成標志物主要包括I型前膠原梭基端前肽(P1CP)、堿性磷酸酶(ALP)、I型前膠原氨基端前肽(P1NP)、骨堿性磷酸酶(BALP)等。BTMs在骨質疏松、骨折等骨質破壞疾病的診療中承擔著重要作用，可決定其治療方案及療效的評定。已報道的相關研究證明骨代謝標志物的測定在代謝性骨病的診療以及療效的評估中具有不可替代的作用[6]。骨代謝標志物作為無創性檢查方法，在代謝性骨病的診療中占有重要地位，并且隨著檢測方法的不斷更新和相關研究的不斷深入，骨代謝標志物將成為代謝性骨病危險評估和治療的有利工具[7]。

1.2骨代謝與RA相關性RA以全身及受累關節周圍骨丟失、骨質破環和關節功能喪失為主要特征[8]。RA的病情呈進展性，從疾病開始早期即表現出輕微的骨質破壞，隨著病情的發展骨質破壞不斷加重[9]。RA病情發展主要分為兩個部分，第一部分主要病變為關節滲出和關節間隙變窄。第二部分病變主要是關節軟骨收到侵蝕，出現骨質疏松，并最終發展成關節破壞和關節功能喪失[10]。可以說在RA病人中骨質破壞是廣泛存在的，尤其是在RA活動期其骨質破壞更加明顯。有報道指出RA病人骨質疏松的發生率是正常人的兩倍[11]。骨代謝指標的測定是了解骨形成和骨吸收動態變化的重要手段。故RA病人應定期測定BGP、CTX、P1NP、BAP、D-Pyr等指標，以了解RA病人的骨代謝狀態，這對早期治療及選擇最佳藥物、改善骨缺失等具有重要的臨床意義[12]。

2 國內外研究現狀

2.1骨代謝在RA診斷中的重要作用目前RA早期診斷主要依賴于與RA相關的血清學標志物等實驗室檢查及以X線為主的影像學檢查，根據RA的病程特點不難發現RA病人在早期病變過程中以不明顯的骨質變化為主，在這個階段骨代謝指標往往先于X片及RF等實驗室診斷，對于疾病的診斷及治療及病情評估都有著十分重要的意義[13]。尤其對于RA繼發骨質疏松的病人檢測骨代謝指標對于早期的診療及病情評估發揮重要作用[14]。

2.2骨代謝標志物與RA病程進展相關性骨代謝指標NTX-1及B-ALP測定可作為早期活動性指標[15]。有報道指出RA病人血清中NTX-1與CRP水平呈正相關關系，提示RA病人骨吸收的主要原因可能是由于炎癥增強引起[16]。骨代謝指標s-CTX、sP1NP、 s-CTX/P1NP比值的檢測與RA病人的疾病活動性密切相關[17]。相關研究證明骨代謝指標與RA病人病情活動指標、放射學評分及骨密度之間存在相關性，從骨代謝入手判定RA病情真實可靠[18]。沈曉濛等[19]研究發現s-CTX與疾病活動性指標CRP呈正相關，s-CTX/s- P1NP 比值與RA病人關節腫脹指數及CRP等均呈正相關。呂偉等研究發現RA病人的X線分期與骨吸收指標CTX呈正相關，與BMD 呈負相關外，隨著X線分期的遞進CTX水平明顯上升，由此證明了CTX可以用來衡量RA病人的骨破壞程度[20]。CTX-1和BAP是評價骨吸收和骨形成的特異性生化指標，且CTX-1可作為判定RA病程進展的指標，用以衡量骨吸收的敏感指標，故檢測CTX-1和BAP不僅可以發現RA病人的骨代謝呈現一種很明顯的骨吸收增加的狀態,而且對RA 病情活動性及預后均有參考價值[21]。RA病人的病程進展與骨破環是相輔相成的，最終導致破骨細胞和成骨細胞的動態平衡失衡，繼而導致骨質破壞加重，形成骨質疏松[10]。越來越多的研究發現RA病人的骨破壞與骨的生物學指標密切相關[22]。多項研究均證實RA病人的骨吸收增加[23]，骨代謝平衡破壞，并且隨著RA病程的進展成骨細胞成骨作用逐漸被削弱，破骨細胞破骨作用逐漸增強。

2.3骨代謝指標對RA治療方案的影響婁愛菊等[24]研究發現與正常人相比RA病人骨量下降明顯，及時監測RA病人骨代謝水平的變化對于治療方案改變有著極為重要衡量標準。阻止RA病人的骨破壞可以在一定程度上阻止RA病程進展[25]。徐建明等[26]研究發現多種促炎癥介質是導致RA合并骨量丟失的重要介質，OPG-RANKL-RANK(骨保護素-核因子-KB受體活化因子配體-核因子-B受體活化因子)系統是骨代謝的重要環節，截斷其中任意一條路徑，都可以達到控制RA病程進展和延緩骨質破壞的目標。朱浪靜等[27]研究發現骨形成標志物P1NP和N-MID-OC(大片段氨基中段降鈣素)均可作為RA病情變化的輔助性指標，在治療過程中應當定時檢測P1NP和N-MID-OC的變化，以便衡量治療的方案的可行性。骨代謝在RA病人體內成骨作用減弱，破骨作用增強，呈現高轉換型骨丟失的狀態，檢測骨代謝指標的變化可以預測RA病人的骨破壞進展，依此及時調整治療方案，可為RA的治療提供依據[28]。 密切觀察骨代謝指標變化，借此判定RA活動性并制定治療方案，以達到控制RA病情[29]。絕大部分RA病人關節破壞呈進行性發展，故早期明確RA病人關節骨質破壞進展的程度有助于制定合適的治療方案，臨床上可通過測定相關骨代謝標志物水平及早的了解骨質破壞程度，對于關節破壞進展迅速的病人，可根據情況適時聯合使用改變病情抗風濕病藥、生物制劑或糖皮質激素治療。

3 總結及展望

綜上所述，RA是目前發病率較高的風濕免疫系統疾病，以關節的慢性病變為主。其發病從開始到結束都以關節損傷為主要變現，從初期輕微的骨質破壞都后期的關節畸形，均可以骨質的破壞來衡量其病程的進展。從骨代謝標志物入手衡量RA病人的骨質破壞情況進而決定治療方案，可以對RA病人的病情有一個很好的評估和預測。從目前已經報道的相關研究結果可以看出骨代謝標志物在RA的診療及預后中有著極為重要的作用，基于骨代謝標志物與RA相關性的研究具有重要的現實意義。從不同角度進行的骨代謝標志物與RA相關性的研究均提示骨代謝標志物對于RA骨質破壞極為敏感，尤其是對RA的病情變化中骨質破壞表現的更為敏感。骨代謝標志物的監測對于RA病情的掌握及預后有著十分重要的意義。但仍有一些問題不容忽視:(1)目前基于骨代謝標志物與RA相關性的研究報道大多以回顧性為主，前瞻性研究則較少，而且各項研究可重復性較差，使得結果報道難以得到廣泛的認可。(2)近年來，雖然骨代謝標志物與RA相關性的研究無論是實驗室研究還是臨床研究均數量上均有提升，但大都趨向于某一種趨勢，在研究廣度和深度上并沒有明顯的提高。(3)目前尚未明確骨代謝標志物在RA病情變化中的量化指標，骨代謝標志物與RA之間相關性處于籠統的概念。筆者認為骨代謝標志物在RA的診療中的重要作用應當得到進一步的重視的同時，還應在深度和廣度上有更進一步的追求。骨代謝標志物在RA病情變化及骨質破壞中的具體作用應當有一個量化的標準。在RA的診療及疾病活動評定過程中骨代謝標志物的檢測應當逐步成為一種常規。另外還應密切關注RA病人的骨代謝平衡狀態，以期從阻止骨質破壞的角度阻止RA病程進展。