肺癌術后靜脈血栓栓塞癥危險因素及防護進展

朱琦瑤, 湯新輝, 劉華云

(1. 南華大學護理學院, 湖南 衡陽, 421001;湖南省腫瘤醫院 2. 護理部; 3. 造口傷口失禁中心, 湖南 長沙, 410013)

肺癌是嚴重危害人類健康的常見腫瘤類型之一，根據2018年國際癌癥研究機構(IARC)公布的全球癌癥報告顯示，肺癌的發病率(14.5%)和死亡率(22%)均為全球癌癥發病率及死亡率之首[1]。外科手術是肺癌患者的首選治療手段，而靜脈血栓栓塞癥(VTE)是腫瘤術后常見并發癥，也是導致腫瘤患者死亡的第二大原因。調查顯示，肺癌患者術后VTE發生率為12.6%，其中肺良性腫瘤術后VTE發生率約為7.5%，肺惡性腫瘤術后VTE發生率為16.4%[2]。因此對肺癌手術患者進行VTE防治具有重要的臨床意義。

1 肺癌手術患者合并VTE的危險因素

病理學家Virchow提出血栓形成的三大原因是血管內皮損傷、血流淤滯及高凝狀態，其中血液高凝狀態是惡性腫瘤患者并發血栓的根本原因[3]。

1.1 腫瘤高凝狀態的分子機制

腫瘤細胞釋放炎性因子、激活凝血系統及抑制抗凝系統等，使患者存在高凝狀態[4]。腫瘤細胞促凝活性(PCA)物質主要包括組織因子(TF)和癌促凝物質：①TF是跨膜受體和血液凝固的主要引發物質。腫瘤細胞表達TF并自發地將TF陽性微粒(MP)釋放到血液中。MP是高度促凝血的小膜囊泡。腫瘤衍生的TF陽性MP水平增加與凝血激活有關。MP結合血管損傷部位最終形成血栓。因此，循環腫瘤衍生的TF陽性MP可以增加癌癥患者VTE發生率[5]。Donnellan等[6]認為在某些情況下(包括惡性腫瘤)，多種細胞類型上的異常TF表達可導致其暴露于血管內隔室，也具有凝血激活的相關潛力。②來源于上皮組織的癌細胞，可以自發釋放小的(0.1-1μm)含TF的顆粒，稱為“微粒”。微粒促進凝結，并可在體內促進血栓形成[5]。

1.2 肺癌相關治療導致血液高凝狀態發生

1.2.1 手術： 手術時間延長、術中血腫壓迫、術后制動以及其他因素都可能造成血管內皮損傷，導致患者靜脈壓降低、血流速度降低和血管狹窄，激活凝血系統并促進血凝塊的形成。手術治療期間，肢體低灌注狀態和麻醉引起的靜脈血流減少也是VTE的危險因素[7]。Salla等[8]通過檢索1985年2月—2014年2月Medline和EMBASE數據庫資料發現，手術是肺癌發生VTE的危險因素，肺癌手術后7 d內出現血液高凝狀態峰值，術后1個月內VTE發生風險最高。Thomas等[9]認為接受肺癌手術的患者在出院后也發生了相當多的VTE事件，他們對234例肺癌術后患者出院后發生VTE的時間、手術類型進行分析比較后發現，44%VTE事件在患者出院后發生；與肺葉切除術相比，肺切除術后VTE的風險增加了3倍，開放性切除術后VTE事件發生風險是微創切除術后風險的3倍。

1.2.2 化療： 化療是惡性腫瘤患者預后的主要治療手段，存在顯著效益的同時也明顯影響肺癌術后患者罹患VTE的風險，癌癥血栓形成的基線風險在增加化療后是健康人群的6.5倍。化療藥物可刺激和損傷血管內皮，不同的化療方案可影響癌癥患者VTE發生率。據一項回顧性隊列研究顯示，與其它化療相比，接受順鉑類化療方案的癌癥患者發生VTE風險明顯增加[10]。張曉然[11]比較了非小細胞肺癌(NSCLC)的3種標準化療方案對患者凝血狀態的影響，包括多西他賽聯合順鉑(TP)、吉西他濱聯合順鉑(GP)和培美曲塞聯合順鉑(ALIMTA+DDP)，結果發現TP組患者化療后血栓發生的風險明顯高于ALIMTA+DDP組，原因是在應用TP方案時需口服地塞米松預防液體潴留綜合征及胃腸道反應，而糖皮質激素可以刺激血小板生成，同時阻止活化凝血因子清除[12]，因而導致TP方案化療后患者凝血功能變化顯著。

1.2.3 中心靜脈置管： 導管性靜脈血栓發生的最主要原因是穿刺后血管內皮受到損傷，同時靜脈血流淤積所致。一項對全球1 980例肺癌術后化療患者進行的前瞻性研究[13]顯示，在化療最初的6個月中，有121例患者發生了VTE(6.1%)，其中3%的患有導管相關血栓形成。Kang等[14]認為經外周置入的中心靜脈導管(PICC)的使用是肺癌患者發生VTE的風險因素之一。通過超聲診斷的PICC相關性靜脈血栓發生率為5.2%，每千根導管每天的VTE發病率為0.49%。另外導管尖端位置、患者置管史及置管選擇的血管內徑也是影響導管型靜脈血栓發生的主要因素。研究[15]發現PICC的導絲更換可能與血栓形成的風險增加相關，PICC導絲更換術后患者VTE發生率約為未接受PICC導絲更換患者的2倍。

1.3 其它因素導致血液高凝狀態發生

Lee等[16]發現腺癌組織學(與鱗狀細胞相比)，也是轉移性NSCLC中VTE的重要預測因子，其發生風險約是鱗癌等NSCLC的2～3倍。腺癌細胞可產生組織蛋白酶及分泌選擇性P-蛋白和L-蛋白等黏蛋白，激活凝血系統，因此更易發生VTE。另外，年齡、肥胖癥、靜脈血栓栓塞病史、某些高凝狀態(妊娠)已確定為VTE獲得性危險因素[17]。

2 肺癌患者術后合并VTE的預防措施

醫務人員應根據風險評估結果，對不同的VTE風險級別患者采取個體化預防策略。本研究參照《醫院內靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》[18]及《胸部惡性腫瘤圍術期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識(2018版)》[19]所推薦的預防措施，對肺癌術后患者的VTE預防護理進行闡述。

2.1 基礎預防

基礎預防主要包括以下幾個方面：①健康教育：采用回授法[20]對患者進行VTE相關知識健康教育，及時評估患者及家屬理解程度，可以有效提高患者健康素質、促進健康行為。②體位：臥床時抬高下肢，勿在腘窩、小腿下放置軟枕，以免壓迫血管。③呼吸功能鍛煉：指導患者進行正確的縮唇呼吸、深呼吸及有效的咳嗽鍛煉[21]，以促進其肺功能恢復。④肢體功能鍛煉：協助患者由遠及近被動按摩腓腸肌，鼓勵其配合深呼吸頻率自主行踝泵運動[22]。趙婷等[23]以深呼吸為節拍，引導足踝主動屈伸運動時發現，研究組患者股靜脈血流峰速度、血流速度增大時的持續時間及血流量均大于對照組。

2.2 物理預防

出血風險較高的VTE患者以及高危患者應給予物理預防，包括抗栓彈力襪(AES)、間歇充氣加壓裝置(IPC)等。早期開始對下肢進行機械加壓對預防深靜脈血栓形成(DVT)具有重要意義[23]。AES：AES根據人體生理學原理，產生一次即時的、對深靜脈作用的逆行壓力波，促進靜脈回流血液保持脈動和循環，有效預防DVT形成[24]。AES使用前應對患者的血液循環、皮膚狀況進行評估，腿部血液循環不良、皮炎等禁止使用；測量患者大腿及小腿的最大周徑，選擇合適的AES。秦素芳等[25]設計了梯度彈力襪標準作業流程，發現臨床上規范使用梯度彈力襪可有效改善下肢靜脈回流和足背皮膚溫度。IPC：IPC通過對肢體間斷充氣加壓增加靜脈血液流動，有研究[26]對IPC預防術后患者DVT的臨床效果進行系統評估，認為IPC單獨及聯合藥物預防術后患者DVT均有明顯的療效。高素平等[27]對483例婦科術后患者采用氣壓治療儀預防下肢靜脈血栓，結果顯示應用氣壓治療儀的實驗組預防下肢靜脈血栓效果顯著，顯效率達99.38%。

2.3 藥物預防

對于無抗凝治療禁忌的腫瘤住院患者，若患者的活動量不足以減少VTE的危險(如臥床)或屬于VTE高危患者，應進行預防性抗凝治療[28]。臨床上常使用的抗凝藥物有：①低分子肝素(LMWH)：常見的包括依諾肝素鈉、達肝素鈉等，因不需要常規的血液監測，出血并發癥少，使用方便[29]。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)推薦低分子肝素用于臨床癌癥患者VTE預防[30]，但對于其使用的最佳劑量和標準化問題，仍有待解決。②華法林：華法林抗凝作用機制主要是抑制依賴維生素K的相關蛋白而阻止血栓形成。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指出如果華法林用于長期治療，應該與普通肝素、低分子肝素同期給藥至少5 d，并且在停止該藥物之前國際標準化比值(INR)應達到≥2[31]。華法林對不同個體所使用的劑量與效應之間關系不一，其抗凝的有效性決定了使用的療效和副作用，所以在治療過程中應密切觀察患者反應。③新型口服抗凝藥(NOAC)：主要包含利伐沙班、阿哌沙班等。利伐沙班雖已被批準用于接受髖或膝關節置換術患者DVT的預防，但由于該藥物主要經腎臟消除，因此應該避免用于有嚴重腎損傷的患者。阿哌沙班是主要經肝臟代謝的另一種針對Xa因子抑制劑，但被證實與嚴重的出血事件風險增加有關[32]。另外由于缺乏更多癌癥患者參與的臨床資料，NCCN指南小組目前不建議在對癌癥患者進行預防性或治療性抗凝時使用此類藥物。目前關于腫瘤患者使用抗凝藥物的具體時間和方案仍存在爭議，應通過大數據的實驗來證實最佳的腫瘤患者個體化抗凝計劃。

3 小結

綜上所述，本研究從肺癌手術患者VTE危險因素入手，針對臨床上肺癌術后患者常見的風險因素及防護措施進行闡述。雖然臨床上大部分護理措施在一定程度上均可有效預防VTE事件發生，但由于目前大多數研究為回顧性調查，并且極少存在針對肺癌手術患者而進行的臨床研究。因此加強肺癌患者血栓形成機制的研究，開展前瞻性大樣本的隨機對照試驗，形成肺癌手術患者VTE預防的臨床路徑是未來研究的重點。