厄貝沙坦、丹參酮A磺酸鈉聯合用藥對高血壓合并糖尿病腎病患者相關指標的影響

尚學彬

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是一種常見的糖尿病（diabetes mellitus，DM）慢性并發癥，發病率在我國呈逐年上升趨勢[1]，最終可發展成終末期腎臟病，致死率較高[2]。高血壓（hypertension，HTN）是一種以舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）或收縮壓（systolic blood pressure，SBP）異常增高為主要特征的臨床綜合征，如未得到有效控制將會引發腎衰竭，因而HTN 合并DN 大大增加了患者的腎臟負擔[3]。目前臨床主要通過厄貝沙坦等血管緊張素Ⅱ受體抑制劑進行治療，但對部分患者的療效有限[4]。丹參酮ⅡA 磺酸鈉是一種從丹參中分離出來的二萜類活性成分，能夠通過調節血脂代謝改善微循環、保護腎功能，據喬高紅[5]研究發現，聯合丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著降低HTN 合并DN 患者血糖指標，改善其腎功能。故本研究旨在通過探討厄貝沙坦、丹參酮ⅡA 磺酸鈉聯合用藥對HTN 合并DN 患者相關指標的影響，為臨床治療提供指導，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 診斷標準HTN 診斷標準參照中國高血壓防治指南修訂委員會制定的《中國高血壓防治指南》（2010年版）[6]；DM 診斷標準參照美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）頒布的《糖尿病診斷標準》（2016 版）中提出的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2MD）的診斷標準[7]；DN 西醫診斷標準參照中華醫學會（Chinese Medical Association，CMA）內分泌學分會制定的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》（2015年版）[8]；DN 中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，主癥見神態疲憊、納差、乏力倦怠、腰膝酸軟、肢體麻木或疼痛，次癥見口唇舌暗、水腫、口唇發紺、大便干結、夜尿頻多，舌質淡紫，有瘀點，苔白，脈細澀或沉細無力，屬氣陰兩虛兼夾血瘀證。

1.2 臨床資料選取2017年1月～2019年1月于我院就診的HTN 合并DN 患者134 例作為研究對象。納入標準：①符合HTN 以及DN 的診斷標準；②DM分型為2 期；③體質量指數（Body Mass Index，BMI） 為20～30 kg/m2；④24h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）≤3.0g；⑤年齡50～80 周歲；⑥意識清晰，有一定的認知和理解能力；⑦入組前未接受相關治療；⑧患者同意本研究并簽署知情同意書。排除標準：①合并難治性水腫、尿路感染、腎血管性HTN、風濕性疾病以及急性腎功能衰竭；②由尿路梗阻或急慢性腎小球腎炎等引起的腎損傷；③合并心腦血管、消化系統疾病或惡性腫瘤；④心、肺、肝、腎功能障礙或不全；⑤對本研究藥物過敏或未按照要求服藥。共納入134 例HTN 合并DN 患者，經過醫院醫學倫理委員會同意，將患者根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組67 例。對照組給予厄貝沙坦治療，觀察組在對照組基礎上聯合丹參酮ⅡA 磺酸鈉治療，其中對照組男37 例，女30 例，年 齡53～74 歲，平 均（62.23±4.18）歲，HTN 病程3～12年，平均（6.21±2.43）年，DN 病程1～5年，平均（1.81±0.25）年，DN 分期Ⅲ期49 例，Ⅳ期18 例；觀察組男35 例，女32 例，年齡55～72歲，平均（62.38±4.29）歲，HTN 病程4～15年，平均（6.46±2.51）年，DN 病程2～4年，平均（1.77±0.29）年，DN 分期Ⅲ期46 例，Ⅳ期21 例。兩組患者的性別、年齡、HTN 病程、DN 病程、DN 分期基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 方法①兩組患者均給予基礎治療，保持低鹽低糖低脂飲食，給予鹽酸二甲雙胍片（上海信誼藥廠有限公司，規格0.25g×48 片，國藥準字H310220 81）口服，0.25g/次，3 次/d，待空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）穩定在6～7mmol/L，餐后2h 血糖（postprandial blood glucose，PBG）穩定在8～9mmol/L。 ②對照組給予厄貝沙坦（揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司，規格75mg×12 片，國藥準字H20100164）早餐前口服，150mg/次，1 次/d，連續給藥8 周。③觀察組在對照組的基礎上給予丹參酮ⅡA 磺酸鈉（上海上藥第一生化藥業有限公司，規格2ml∶10mg，國藥準字H31022558）靜脈滴注，配置方法為取出本品60mg 以500ml 的0.9%氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，規格500ml∶4.5g，國藥準字H13023200）進行稀釋后靜脈滴注，1 次/d，4 周為1 個療程，連續治療2 個療程。④兩組患者在治療期間原則上不再給予其他相同藥物進行治療，如出現嚴重不良反應時應及時告知醫護人員予以處理。

1.4 療效評價標準治療結束后，根據CMA 糖尿病學分會微血管并發癥學組頒布的《糖尿病腎病防治專家共識》（2014年版）療效標準[10]，將治療效果分為顯效、有效和無效三個等級。其中顯效：患者臨床癥狀及體征基本消失，血壓和腎功能指標，血糖、糖化血紅蛋白（Hemoglobin，HbA1c）下降≥50%，24h UAER 下降≥50%；有效：患者臨床癥狀及體征有所改善，血壓和腎功能指標有所好轉，血糖、HbA1c 下降20%～49%，24h UAER 下降20%～49%；無效：患者臨床癥狀及體征無明顯改善甚至加重，血壓和腎功能指標異常，血糖、HbA1c 下降＜20%，24h UAER 下降＜20%。治療有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 觀察指標①使用HEM-7124 電子血壓計（日本歐姆龍公司生產）測量兩組患者治療前后的DBP和SBP；②分別在治療前后的清晨各抽取兩組患者空腹靜脈血5ml，通過葡萄糖氧化酶法和相關配套試劑（上海麥莎生物科技公司生產）測量其FBG，通過高效液相色譜法和相關配套試劑（武漢明德生物科技股份有限公司生產）測量其HbA1c 血糖水平；③采用BK-400 全自動生化分析儀（愛來寶濟南醫療科技有限公司生產）檢測血肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）腎功能相關指標，根據24h 尿量計算尿白蛋白排泄率（UAER）；④使用酶聯免疫法和相關試劑盒（泉州市藍圖生物科技有限公司生產）檢測血清中TGF-β1、RBP-4 和脂聯素（adiponectin，ADPN）表達水平；⑤治療結束后統計兩組患者的治療有效率以及不良反應（主要包括惡心/嘔吐、寒顫/發熱、胃腸道不適、皮疹）總發生率。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料采用例數或率表示，用χ2檢驗，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組的臨床治療有效率為88.06%，高于對照組的74.63%，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血壓和血糖、HbA1c 水平比較兩組治療前血壓和血糖水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后上述指標水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組治療后下降幅度較對照組明顯（P＜0.05），見表2、3。

2.3 兩組治療前后腎功能主要指標比較兩組治療前Scr、BUN 和UAER 三項腎功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后上述指標水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組治療后下降幅度較對照組明顯（P＜0.05），見表4。

2.4 兩組治療前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比較兩組治療前血清TGF-β1、RBP-4 和ADPN三項血清指標表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后上述指標水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組治療后下降幅度較對照組明顯（P＜0.05），見表5。

2.5 兩組不良反應總發生率比較觀察組的不良反應總發生率為8.96%，低于對照組的22.39%，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表2 兩組治療前后血壓比較（±s，mmHg）

表2 兩組治療前后血壓比較（±s，mmHg）

組別 例數 DBP t P SBP t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 121.36±16.24 82.02±9.27 17.220 0.000 166.71±13.15 108.58±10.23 28.559 0.000對照組 67 122.40±16.08 91.81±10.39 13.079 0.000 165.23±12.86 131.12±11.18 16.385 0.000 t 0.372 5.755 0.659 12.175 P 0.710 0.000 0.511 0.000

表3 兩組治療前后血糖、HbA1c 水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血糖、HbA1c 水平比較（±s）

組別 例數 FBG（mmol/L） t P HbA1c（%） t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 8.29±1.11 6.45±0.21 13.332 0.000 7.15±1.57 6.29±0.66 4.133 0.000對照組 67 8.27±1.13 7.09±0.64 7.437 0.000 7.17±1.63 6.53±0.62 3.004 0.003 t 0.103 7.777 0.072 2.169 P 0.918 0.000 0.942 0.032

表4 兩組治療前后腎功能主要指標水平比較（±s）

表4 兩組治療前后腎功能主要指標水平比較（±s）

組別 例數 Scr（μmol/L） t P BUN（mmol/L） t P UAER（mg/24h） t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 119.83±13.63 87.15±11.04 15.251 0.000 8.58±1.49 6.23±1.12 10.320 0.000 220.15±20.20 156.33±15.21 20.659 0.000對照組 67 120.70±14.51 101.35±12.19 8.358 0.000 8.61±1.51 7.24±1.19 5.833 0.000 226.24±21.15 186.05±17.29 12.042 0.000 t 0.358 7.067 0.116 5.059 1.704 10.564 P 0.721 0.000 0.908 0.000 0.091 0.000

表5 兩組治療前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比較（±s）

表5 兩組治療前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比較（±s）

組別 例數 TGF-β1（μg/ml） t P RBP-4（mg/L） t P ADPN（mg/L） t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 8.35±2.04 7.01±1.37 4.464 0.000 56.53±5.28 31.34±3.04 33.842 0.000 13.34±1.13 2.11±0.18 80.334 0.000對照組 67 8.32±2.06 7.71±1.33 2.036 0.044 56.51±5.26 39.43±3.48 22.167 0.000 13.31±1.09 5.89±0.52 50.291 0.000 t 0.085 3.001 0.022 14.331 0.156 56.228 P 0.933 0.003 0.983 0.000 0.876 0.000

表6 兩組不良反應總發生率比較[n（%）]

3 討論

目前臨床關于DN 的病因與發病機制尚不明確，比較公認的是與高血糖造成的代謝異常以及遺傳因素有關，HTN 為中老年人常見疾病，HTN 會加劇腎小動脈的玻璃樣變以及硬化，從而引起腎臟由于缺血缺氧造成纖維化甚至是壞死[11]。目前臨床多在穩定患者血糖水平后予以厄貝沙坦等藥物進行治療，厄貝沙坦能夠通過抑制血管收縮以及醛固酮的釋放從而達到降低血壓的目的，同時還可以有效擴張腎小動脈，通過保護腎小球足細胞、延緩腎小球硬化達到改善腎功能的目的，但對于部分患者的治療效果欠佳[12]。丹參酮ⅡA 磺酸鈉的主要成分為丹參酮、丹參酮甲酯以及丹參酚酸等，不僅能夠擴張血腦腎血管，增加缺血組織與器官的血液流量，還能有效清除缺血組織與器官中的氧自由基，從而達到促進組織修復的作用。據潘險峰等[13]研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善DN 患者的臨床癥狀，降低血脂水平，緩解腎臟損傷，安全有效。

本研究發現，兩組患者經過治療后，對照組的治療有效率低于觀察組（P＜0.05），對照組的血壓水平高于觀察組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉中的丹參酮具有調節血管收縮功能、清除氧自由基、拮抗內皮素、改善微循環、促進血液回流的作用，因而能夠有效降低患者的DBP 和SBP 水平。據楊文聰等[14]研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能顯著降低HTN 患者的平均血壓，與其研究結果一致；觀察組經過治療后，血糖水平低于對照組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠提升紅細胞的變形能力，對紅細胞和血小板聚集起到抑制作用，減輕胰島素抵抗，從而達到降低血糖的目的。據盧雪玲等[15]研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善患者的血糖水平，與其研究結果一致；觀察組經過治療后，腎功能改善情況優于對照組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉通過降低全身血壓以及腎小球內壓后，能夠對腎臟疾病的病理變化起到延緩作用，從而有利于腎功能的改善與恢復。楊蓉 等[16]研究也發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善腎功能。

血清TGF-β1 對于細胞的生長、分化以及免疫功能具有一定的調節作用，異常增高時可代表機體出現急性、慢性腎炎、腎功能衰竭等癥狀；RBP-4 是一種負責轉運與結合血液中視黃醇類物質的載體蛋白，能夠通過被腎小球的濾過作用吸收至腎小管中，因而可以充分反映腎臟器官的功能變化情況；ADPN 是一種由脂肪細胞分泌的蛋白，具有改善胰島素抵抗的作用，當DN 患者的腎功能發生損傷時，ADPN 水平會持續升高，因而血清TGF-β1、RBP-4 以及ADPN 往往作為HTN 合并DN 患者的實驗室常見檢查指標[17，18]。觀察組經過治療后，血清TGF-β1、RBP-4 以及ADPN 水平均低于對照組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉對于炎癥介質的釋放以及合成具有一定的抑制作用。畢曉菊等[19]研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善HTN 合并DN 患者的血清指標水平；兩組患者經過治療后，對照組的不良反應總發生率高于觀察組（P＜0.05），據張文等[20]研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉治療HTN 合并DN 無明顯不良反應，與本研究結論一致。

綜上所述，HTN 合并DN 患者使用厄貝沙坦、丹參酮ⅡA 磺酸鈉聯合用藥治療能夠提高治療效果，降低血壓和血糖水平，有利于腎功能的恢復，改善血清指標，不良反應少。