甲磺酸阿帕替尼聯合腹腔灌注順鉑對合并腹腔積液老年晚期卵巢癌患者的臨床療效

任妹

我國卵巢癌發病率居婦科惡性腫瘤第3 位，死亡率在婦科惡性腫瘤排名第一[1]，嚴重威脅著女性健康。發病后早期癥狀不典型，初診時約70%患者已屬晚期[2]。盡管標準的卵巢腫瘤減滅術輔以鉑類為基礎的化療可以使其獲得臨床緩解，但近90%的患者將面臨復發并最終死亡[3，4]。復發導致極少數患者對二線化療有效，絕大部分患者因缺乏有效的二線以上治療方案而預后不良。老年患者營養狀況及自身素質不佳，同時易合并高血壓、冠心病、糖尿病等基礎疾病，故而無法耐受高強度化療，導致治療有效率低，預后差，因此尋求一條安全、高效的治療途徑顯得尤為重要。

自從1971年Folkman[5]提出“實體惡性腫瘤的生長和轉移離不開新生血管”這一觀點后，與腫瘤血管生成相關的研究層出不窮。在腫瘤血管生成和生長中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）或VEGF 受體（VEGF receptor，VEGFR）-2 信號通路扮演著關鍵角色[6]，其本質是一種與內皮細胞具有高親和力的糖蛋白，可特異性與血管內皮細胞結合并增加血管通透性。

惡性腹腔積液是晚期卵巢癌常見的合并癥之一。早些年，有許多研究表明VEGF 在惡性胸腹水形成中起著重要作用，最近有研究顯示VEGF 參與惡性腹腔積液的發生發展，腹水中VEGF 水平是腹膜轉移的重要預后指標[7]。甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，可高度選擇性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子結合后的信號轉導，從而有效抑制腫瘤血管生成[8]。研究證實，甲磺酸阿帕替尼在多種實體瘤中均取得了可靠療效[9]。但其對合并腹腔積液的老年晚期卵巢癌治療的相關報道甚少，本研究選取合并腹腔積液的老年晚期卵巢癌患者為研究對象，旨在探討甲磺酸阿帕替尼聯合腹腔灌注化療的有效性和安全性，以期為老年晚期卵巢癌患者治療提供一條新的途徑。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月～2017年12月在我院就診的、經病理學檢查確診合并腹腔積液的晚期卵巢癌患者共76 例。隨機分為觀察組和對照組，各38 例。對照組年齡68～83 歲，平均（75.0±1.5）歲，觀察組年齡66～82 歲，平均（74.0±1.3）歲。所有入組患者均符合以下標準：①年齡＞60 歲；②經病理學檢查證實為卵巢癌，腹水行脫落細胞檢查，證實為癌性腹水；③既往接受過至少兩種系統化療后進展或復發的晚期卵巢癌；④無明顯化療及腹腔穿刺禁忌證；⑤非哺乳期或妊娠期婦女；⑥自愿簽署知情同意書。兩組研究對象的基線資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），存在可比性。

1.2 治療方法對照組：僅行腹腔灌注化療。具體方法：在B 超定位下患者行腹腔穿刺引流術，腹水引流干凈后，予以順鉑40mg 腹腔灌注，每2 周進行1 次，在灌注前，均向腹腔內注射地塞米松5mg，術前予以鹽酸昂丹司瓊8mg 靜脈推注預防性止吐。術后囑患者每隔30min 轉換體位，使化療藥物與腹膜充分接觸。

觀察組：在對照組的基礎上，于腹腔灌注化療的當天開始口服鹽酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：250mg×10 片/盒），每次500mg，1 次/日，直到患者病情進展或產生不可耐受的副反應。

1.3 評價指標

1.3.1 腹水控制情況 采用WHO 療效判斷標準對腹水療效進行評定：完全緩解（complete remission，CR）：腹水完全消失，持續時間達4 周以上；部分緩解（partial remission，PR）：腹水量減少≥50%，持續時間達4 周以上；疾病穩定（stable disease，SD）：腹水量減少＜50%或腹水量增加＜25%，持續時間達4 周以上；疾病進展（progression disease，PD）：腹水量增加≥25%。用（CR+PR）/總例數×100%來評價有效率（response rate，RR）；用（CR+PR+SD）/總例數×100%來評價疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.3.2 近期療效（腫瘤控制情況） 每月對患者進行CT 或MRI 檢查，采用WHO 實體瘤評價標準對腫瘤控制情況進行評定，評價結果分為CR、PR、SD、PD 四個等級，其中RR=（CR+PR）/ 總例 數×100%，DCR=（CR+PR+SD）/ 總例數×100%。

1.3.3 遠期療效（總生存時間、無進展生存時間） 總生存時間（OS）定義為患者接受治療到患者死亡或者隨訪結束的時間；無進展生存時間（PFS）定義為患者接受治療到病情進展或者患者死亡的時間。

1.3.4 不良反應評估 采用疼痛數字評估法（NRS）評估患者疼痛情況，1～3 分為輕度疼痛；4～6 分為中度疼痛；7～9 分為重度疼痛；10 分為劇痛。本實驗僅記錄4 分及以上疼痛。

1.4 隨訪隨訪截至2019年1月或者患者死亡，中位隨訪期為12 個月（3～17 個月）。

1.5 統計學分析采用SPSS 19.0 軟件對數據進行統計描述和分析。計量資料采用均數±標準差（±s）描述。分類資料采用例數（百分比）描述，組間比較采用Pearsonχ2檢驗。采用Log-rank 檢驗比較組間的生存情況。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腹水控制情況比較觀察組的有效率和腹水控制率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組腫瘤控制情況比較觀察組有效率及疾病控制率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組中位生存時間及中位無進展生存時間比較Log-Rank 檢驗結果顯示，觀察組患者的平均生存時間和中位生存時間均長于對照組，差異有統計學意義（χ2=10.253，P=0.001），見表3。從累積生存概率曲線圖也可以看出，觀察組的生存概率下降趨勢較對照組緩慢，見圖1。

觀察組患者的平均無進展生存時間和中位無進展生存時間均長于對照組，差異有統計學意義（χ2=16.726，P＜0.001），見表4。從累積生存概率曲線圖也可以看出，觀察組的無進展生存概率下降趨勢較對照組緩慢，見圖2。

2.4 兩組不良反應發生率比較觀察組和對照組患者的血壓升高、皮膚瘙癢、發熱、惡心、嘔吐、腹痛、乏力發生率及總體不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表1 兩組患者腹水控制情況比較[n（%）]

表2 兩組患者腫瘤控制情況比較[n（%）]

表3 兩組患者總生存時間的Log-Rank 檢驗

圖1 兩組患者的總生存時間曲線圖

表4 兩組患者無進展生存時間的Log-Rank 檢驗

圖2 兩組患者的無進展生存時間曲線圖

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統常見腫瘤，發病率和死亡率均較高[10]，嚴重威脅女性健康。腫瘤細胞減滅術聯合化療是卵巢癌的重要治療方式。鉑類藥物通過細胞毒性作用損傷DNA，同時亦可致線粒體受損從而導致細胞凋亡，是目前卵巢癌的一線化療藥物，療效確切。順鉑是一種細胞周期非特異性藥，在腹腔灌注化療中，可不通過腹膜屏障，在腹腔局部形成較高的藥物濃度，并通過與腹膜的充分接觸，清除游離癌細胞，減少局部復發[11]。卵巢癌進展過程中，血供需求迅速上升，因此新生血管形成速度成為影響卵巢癌生長的重要因素。研究發現在所有促血管生成因子中，作用最強的當屬VEGF家族[12]。VEGF 通過與VEGFR-2 結合，激活下游信號，誘導內皮細胞生長、遷移及管狀形成，從而促進新生血管形成。因此阻斷VEGF-VEGFR-2 信號通路可以抑制血管的異常增生[13]。同時VEGF 升高能增加血管通透性，導致患者腹腔積液量不斷增加。鑒于此，合并腹腔積液的晚期卵巢癌患者配合抗血管生成的靶向藥物可提高療效。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的口服小分子靶向抗血管生成藥物，它能選擇性地抑制VEGFR-2，從而抑制VEGF 刺激的血管內皮增殖及遷移，并對c-Kit、c-Src 絡氨酸激酶產生輕度抑制，從而抑制新生血管生成[8]。研究表明，無論單獨使用阿帕替尼還是聯合其他細胞毒性藥物，均對實體瘤模型如胃癌、肝癌、肺癌有較好療效，且聯合用藥效果更佳[14]。

本研究選取既往接受過至少兩種系統化療后進展或復發的合并腹腔積液晚期卵巢癌為研究對象。結果顯示，相較于單獨使用順鉑腹腔灌注，聯合使用甲磺酸阿帕替尼能有效提高腹水控制率（92.1% vs 60.5%，P＜0.05）和疾病控制率（55.3% vs 21.1%，P＜0.05）；聯合用藥組患者中位OS（8.2月vs 4.2月）及中位PFS（5.1月 vs 2.4月）較對照組明顯延長，差異具有統計學意義。

值得注意的是，兩組研究對象均為老年患者，年齡大，體質差，因此除療效外，安全性亦是本研究的關注焦點。結果表明：研究中的用藥不良反應主要集中在血壓升高、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等方面，但反應程度較輕，經過對癥支持處理后均能很好改善。觀察組中，阿帕替尼使用劑量選擇500mg/d，不良反應可控，可耐受，且相較于對照組，總體不良反應僅輕度增加，但不具有統計學差異。

綜上所述，在合并腹腔積液的老年卵巢癌患者中，甲磺酸阿帕替尼聯合順鉑腹腔灌注化療顯示出較為滿意的臨床療效，且藥物副反應可控，可耐受，對于老年卵巢癌患者是一項值得推薦的治療方法。