新型降脂藥PCSK9抑制劑（依洛尤單抗）

戚本玲

高脂血癥是導致動脈粥樣硬化的易患因素之一。研究證實，LDL-C每降低1 mmol／L，糖尿病患者主要心血管事件降低21%。LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）目前仍然是抗動脈粥樣硬化的靶標。

經過多年的臨床實踐，他汀及非他汀類降脂藥物應用人群有了明顯的增加，但是，部分因為家族性高脂血癥或他汀不耐受性，使得血脂使用率、控制率和達標率還有非常大的提升空間。

PCSK9是一種主要由肝臟分泌的絲氨酸前蛋白轉化酶［1］，具有調控肝臟 LDL受體（LDLR）的作用。主要在肝細胞、回腸和結腸上皮細胞、腎間質細胞、中樞神經系統中表達［2］。

正常情況下，LDL顆粒通過結合LDLR，并被肝細胞內化從血漿中清除［1～3］。再循環的LDLR繼續清除血漿LDL，而PCSK9一旦與LDLR結合，LDLR就被降解［3～5］。2003年，在法國，發現家族性高膽固醇血癥中，兩個PCSK9功能獲得性基因突變，可以導致肝細胞表面的 LDLR減少，并伴隨著血漿 LDL升高［4，6］。同樣，PCSK9功能缺失性突變，導致終身性的低LDL-C水平，從而，降低了心血管事件風險［7～9］。

正因為PCSK9的基因學發現，推動了PCSK9抗體的研究進展［4，10，11］。2007年報告了 PCSK9晶體的合成，2010年PCSK9抗體進入人體試驗，2015年第一個PCSK9抗體依洛尤單抗獲得批準，2017年完成了依洛尤單抗心血管結局試驗［12］。

依洛尤單抗與PCSK9結合，阻止PCSK9與LDLR結合，減少了對LDLR的降解，使得LDLR可循環到肝細胞表面以清除更多的血漿LDL。單劑量依洛尤單抗可快速抑制PCSK9和LDL-C水平。在健康受試者和患有肝損傷的受試者中，依洛尤單抗降低LDLC程度無顯著差異［13］。在健康受試者和患有腎損傷的受試者之間，依洛尤單抗抑制PCSK9的程度和時間是相似的［14］。依洛尤單抗在腎功能損傷患者中的安全性，報告的不良事件很少；大多數人的嚴重程度為輕度至中度。

依洛尤單抗起效快速，作用時間長。基于其藥代動力學特點，依洛尤單抗140 mg，每2周1次或420 mg，每月1次給藥均為最佳劑量 。

在FOURIER研究中，評估了依洛尤單抗在高風險動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中的療效和安全性。入選27名患者，年齡在40歲-85歲，有ASCVD病史（心肌梗死、卒中、外周動脈粥樣硬化）。研究結果顯示：依洛尤單抗平均降低LDL-C至30mg／dl，同時，心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩定心絞痛住院、冠脈血運重建等主要終點事件顯著降低，并且，不良事件發生率，依洛尤單抗與安慰劑相當［15］。

GLAGOV研究評價了依洛尤單抗對斑塊的逆轉作用。從研究結果來看：依洛尤單抗組LDL-C平均低至36.6 mg／dL，使更多患者發生斑塊逆轉。GLAGOV亞組分析：依洛尤單抗通過對 Apo-A1、HDL、ABCA1／G1等的協同作用，使膽固醇從動脈壁的流入減少和流出增加，實現膽固醇逆向轉運，逆轉動脈粥樣硬化，從而有助于斑塊逆轉［16］。

人們擔心大幅降低LDL-C水平會對認知功能有不良影響。為了回答這個問題，在EBBINGHAUS研究中，通過使用FOURIER研究數據，評估依洛尤單抗對認知功能的影響。FOURIER研究中，1204例基線無認知功能障礙的患者，分別在基線、24周、1年和研究結束時，采用劍橋自動化成套心理測試對認知功能進行了測試，中位隨訪了19個月。EBBINGHAUS研究結果提示：依洛尤單抗與安慰劑一樣，均未對患者的認知功能造成影響［17］。

PCSK9抑制劑的安全性和耐受性同樣受到關注。因此，OSLER-1研究對PCSK9抑制劑，進行了長達5年的良好安全性和耐受性的研究，研究結果發現：依洛尤單抗治療5年，LDL-C降幅維持56%，治療期間未產生中和性抗體。OLSER-1研究第1年的時候，4例患者檢測出結合抗藥物抗體，但在隨后的4年開放標簽的試驗中，沒有患者檢測出抗藥物抗體，在整個OSLER-1研究過程中沒有出現中和性抗體。

正是基于PCSK9抑制劑的作用機制、藥理特點及充分的循證證據，2018年AHA／ACC膽固醇管理指南推薦：對于嚴重原發性高膽固醇血癥患者的推薦：30～75歲雜合子家族性高膽固醇血癥患者，經最大耐受劑量他汀與依折麥布治療后，LDL-C仍然≥100 mg／dL（2.6 mmol／L），可以考慮加用 PCSK9抑制劑；40～75歲、基線 LDL-C≥220 mg／dL，經最大耐受劑量他汀與依折麥布治療后，LDL-C≥130 mg／dL可以考慮加用PCSK9抑制劑；同時推薦“極高風險的ASCVD患者可考慮加用PCSK9抑制劑［18］。

隨著PCSK9抑制劑循證證據的增加，PCSK9抑制劑在指南中的地位有明顯上升，多個指南均推薦PCSK9抑制劑用于家族性高膽固醇血癥及ASCVD的治療。PCSK9抑制劑將是一個會給患者帶來獲益，并有一定應用前景的新型降脂藥。