多奈哌齊聯合鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的臨床療效

崔凱 張勤 陳淅泠

(鄭州大學附屬第二醫院神經內科，河南 鄭州 450000)

阿爾茨海默病(AD)又稱為老年癡呆，是一種起病較為隱匿的中樞神經系統退行性病變〔1〕。AD一旦起病很難逆轉，疾病呈現進行性發展，影響患者的認知、精神、記憶等多種高級神經功能〔2〕，是一種高度致殘性疾病，多發于老年人群。多奈哌齊片是控制AD癥狀的常用藥物，但部分患者對該藥物的療效反應較差〔3〕。研究顯示N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體與中樞興奮性氨基酸(EAA)結合可產生神經毒性作用，這一過程在AD的精神癥狀及神經病變過程中發揮重要作用〔4,5〕。鹽酸美金剛片是一種NMDA受體拮抗劑，理論上具有控制此類患者癥狀的作用〔6〕。本研究嘗試分析聯合使用多奈哌齊及鹽酸美金剛對老年AD的臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2015年9月至2017年5月鄭州大學附屬第二醫院老年科收治的AD患者117例，年齡65～90歲。納入標準：①符合美國國家衰老研究所(NIA)和阿爾茨海默病學會(AA)提出的AD診斷標準,簡稱為 NIA-AA 診斷標準；②頭顱CT或磁共振成像(MRI)示腦萎縮。排除標準:①伴有嚴重的軀體疾病，合并心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病;②有精神病史；③合并活動性感染；④其他疾病引起的癡呆。依據治療方案不同分為觀察組(多奈哌齊片+鹽酸美金剛)及對照組(多奈哌齊片)。共納入觀察組61例，對照組56例。兩組性別、年齡、體重指數(BMI)、空腹血糖、病程、吸煙史等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2治療及評估 兩組患者在同一組醫師指導下接受治療，均口服多奈哌齊片，具體為：口服，初始劑量為2.5～5 mg/d，4 w后，經臨床評估后，將計量增加至10 mg/d。觀察組在此基礎上聯合使用鹽酸美金剛，口服，初始劑量為5 mg/d，晨服；第2周后增加至10 mg/d，5 mg/次，2次/d；第3周增加至15 mg/d，晨服10 mg，下午服5 mg；第4周加至20 mg/d，10 mg/次，2次/d。治療12 w后評估療效，包括：①采用AD認知評定量表(ADAS-cog)及日常生活能力量表(ADL)評估總體治療效果〔7,8〕；②采用神經精神科問卷(NPI)及簡易精神狀態檢查(MMSE)量表評估精神狀況改變〔9,10〕。分別于治療前及治療后12 w抽取兩組患者外周血5 ml，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測白細胞介素(IL)-6、IL-8及IL-10。記錄兩組患者治療期間藥物不良反應發生情況。

1.3觀察指標 對比治療總體效果；比較治療前后精神狀況改變；對比兩組患者治療前后外周血炎癥介質水平改變；對比兩組藥物不良反應發生情況。

1.4統計學方法 應用SPSS23.0軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療效果評估比較 治療后，兩組ADAS-cog評分及ADL評分較治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果評估比較分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05，下表同

2.2兩組治療前后精神狀態量表評估比較 與治療前比較，兩組治療后NPI評分顯著降低(P<0.05)，而MMSE評分顯著增高(P<0.05)；且治療后觀察組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后精神狀態量表評估比較分)

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后IL-6及IL-8水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。兩組治療前后IL-10水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組治療期間藥物不良反應發生率比較 兩組治療期間藥物不良反應發生率比較未見顯著差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間藥物不良反應發生率的比較(n)

1)部分患者合并多種不良反應

3 討 論

在人口老齡化趨勢的影響之下，老年相關疾病的發生率不斷增加，其中AD患者數量的不斷攀升引起了社會的高度關注〔11〕。有研究認為中樞神經系統乙酰膽堿合成障礙導致腦組織微循環障礙，進而引發腦實質慢性缺血、炎癥及淀粉樣變是引發該病的主要機制〔12,13〕。多奈哌齊片是一種高效膽堿酯酶抑制劑，可以通過抑制膽堿酯酶降解而提高中樞神經系統內乙酰膽堿的水平。雖然該藥物是目前治療AD的一線藥物，但仍然有一部分患者反應不佳。鹽酸美金剛作為新型NMDA拮抗劑，具有抑制中樞神經內EAA與NMDA結合而產生神經毒性、炎癥的作用〔14,15〕。本研究結果提示雖然單獨使用多奈哌齊片對患者的認知及精神等癥狀均有改善作用，但聯合使用鹽酸美金剛獲得了更佳的療效。研究顯示慢性炎癥在AD的發生發展中發揮關鍵作用，而鹽酸美金剛具有抑制中樞內細胞毒性的作用，理論上具有抗炎作用〔16〕。本研究結果提示聯合使用鹽酸美金剛具有更強的炎癥抑制作用，這可能是聯合用藥獲得更佳臨床療效的機制之一〔17〕。本研究不良反應結果提示聯合使用鹽酸美金剛具有安全性。本研究雖然取得一定療效觀察結果，對臨床用藥具有一定指導價值，但限于樣本量及單中心觀察的局限性，所得結果尚需更大樣本量的研究以證實。