缺血修飾性白蛋白臨床研究進展

尚白雪 丁家望，2 汪心安，2

(1三峽大學第一臨床醫學院，湖北 宜昌 443003；2宜昌市中心人民醫院心內科)

缺血修飾性白蛋白(IMA)是一種新型的急性心肌缺血標記物，在心肌缺血發作數分鐘后可升高，對急性心肌梗死的早期診斷有臨床意義，可用于急性冠脈綜合征(ACS)的早期診斷和風險分層〔1〕。近年來研究發現，IMA對臨床其他疾病的診斷也有重要意義。以缺血改變為主的心腦血管疾病及氧化抗氧化平衡紊亂的多種疾病都可導致IMA水平增加〔2〕。

1 IMA的形成過程

2 IMA應用

2.1心源性疾病

2.1.1IMA——一種新型的心肌缺血壞死標記物 心肌標志物水平〔肌紅蛋白，肌酸激酶(CK)和心肌肌鈣蛋白(cTn)〕檢測是心肌損傷最重要、最有效的方法，當發生心肌壞死4～6 h后，血清中心肌壞死標記物才開始升高。研究發現心肌梗死患者如果在1 h(黃金時間)內完成再灌注治療，死亡率可以從9%降至3%，如果延遲3～4 h，心肌梗死患者死亡率可能高出5倍〔6〕。近年研究發現IMA在心肌缺血30 min內上升，6～12 h內繼續升高，24 h后恢復正?！?〕。IMA在心肌細胞發生不可逆壞死早期即可升高，有助于急性心肌梗死患者的早期診斷、風險評估和治療。

2.1.2急性心肌缺血的早期診斷與預后 Duseja等〔8〕調查研究發現美國急診科每年600多萬例疑ACS患者中只有17%最終被診斷為ACS，患者住院治療和觀察期間，給醫療系統帶來巨大的經濟負擔和不必要的醫療資源浪費。多項研究表明IMA單獨或與其他標記物結合可能是急診室中有用的排除標記。因此，IMA可早期用于ACS患者的早期診斷與鑒別診斷〔9〕。 傳統的肌紅蛋白，CK-MB和cTn等標志物在心肌壞死后升高，在不穩定型心絞痛時沒有升高，對于有胸痛癥狀的不穩定型心絞痛門診患者容易漏診，而IMA在發生心肌壞死前即可升高，有助于ACS患者早期診斷。Bhakthavatsala等〔10〕研究表明，IMA對診斷ACS的敏感度為92%，特異性為87%，陽性預測值為88%，陰性預測值價值為94%。因此，IMA對ACS有較高的陰性預測價值，IMA值陰性的胸痛患者基本上可以排除ACS，故能有效避免醫療資源浪費。Wudkowska等〔11〕研究發現ACS患者均有IMA升高，且血清中IMA濃度與N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)呈顯著正相關，但IMA不能鑒別非ST段抬高型心肌梗死患者與不穩定型心絞痛患者，非ST段抬高型心肌梗死患者IMA濃度隨胸痛時間增加而增加，而不穩定型心絞痛患者則相反，說明缺血氧化應激反應會導致IMA形成，進一步證明了IMA是心肌缺血標記物，而非心肌壞死標記物。Van Belle等〔12〕研究證明ACS患者在入院24 h內測得的IMA可作為1年內發生臨床終點事件的有力預測指標，IMA值越高表明患者發生死亡、復蘇性心搏驟停、復發性心肌梗死、復發性缺血、心力衰竭或腦卒中等不良事件的風險越高，所以IMA值有助于ACS高危患者的管理。

2.1.3與心肌缺血程度的關系 臨床上，通常用心肌壞死標記物的增加水平和超聲評估的左心室射血分數減少程度來評估心肌梗死的大小與范圍。Chek等〔13〕測定了216例擬行經皮冠狀動脈介入(PCI)的新發ST段抬高型心肌梗死患者IMA值，術前IMA水平〔(116±16.9)kU/L〕升高，術后12，18和24 h分別測量CK、CK-MB、cTnT，取最大值為CK(17.32 μkat/L)，CK-MB(4.85 μkat/L)和cTnT(2.97 μg/L)，結果證明IMA和CK-MB增加之間沒有顯著的相關性(R2=0.011，P=0.637)。IMA與cTnT增加沒有顯著的相關性(R2= 0.007，P=0.483)。術前IMA水平與患者出院前射血分數之間沒有顯著的相關性(R2=0.027，P=0.144)。因此，直接PCI術前患者測量的IMA水平并不能預測左心室功能，IMA不能用來評估ST段抬高型心肌梗死患者的缺血程度，但是，近年來有研究證明，IMA值與發生心力衰竭的概率呈明顯相關性〔14〕。

2.1.4IMA與心力衰竭 心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，其中最常見的原因是冠心病、高血壓、心肌病、心臟瓣膜病和2型糖尿病。Dominguez-Rodriguez等〔15〕發現，IMA水平與急性心力衰竭患者的左心室射血分數呈相關性。IMA對心力衰竭的診斷具有高度的敏感性和陰性預測價值。心力衰竭患者血清IMA含量明顯升高，且藥物治療心力衰竭后IMA水平可降低，更加證明了IMA與急性心力衰竭的相關性，同時IMA能評估急性心力衰竭患者的治療效果，因此，IMA可用于急性心力衰竭的早期診斷和預后評估〔16〕。然而，IMA水平依賴于血清白蛋白水平。由于心力衰竭患者常并發低蛋白血癥，因此必須考慮低蛋白血癥對IMA水平的影響。IMA可用于急性心力衰竭的排除診斷，不能用于心力衰竭的確診。

2.1.5IMA與高血壓 預計到2025年世界人口中將有29%的成人患有高血壓，因此，高血壓的早期防治有重要意義〔17〕。研究認為氧化應激是原發性高血壓早期的致病因素和治療靶點，原發性高血壓常與體內氧化應激產物的蓄積有關〔18〕。與血壓正常的健康人群相比，新近診斷為高血壓的患者血液中IMA 的含量和一氧化氮的含量均明顯增高，且IMA水平與收縮壓和舒張壓及所有動態血壓呈正相關，這有助于加強對該病的發病機制的進一步認識，也有助于對疾病嚴重程度的評估〔19〕。

2.1.6IMA與肥厚型心肌病的關系 Liebetrau等〔20〕對21例肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)接受室間隔心肌化學消融術(TASH)的患者進行研究，TASH前15、30、45、60、75、90、105 min和術后2、4、8、24 h收集血液標本，分別測定血漿中IMA含量，結果顯示術后30 min IMA濃度與基線水平相比顯著升高，分別為26.0 U/ml(IQR 21.8～38.6)vs 15.6 U/ml(IQR 10.1～24.7)(P=0.02)，75 min后下降。因此，酒精消融術治療肥厚型心肌病后IMA值升高，可能與心肌損傷有關，更進一步證明了IMA是心肌壞死標志物。

2.1.7IMA聯合其他指標在心源性疾病中的應用 不同的生物學標志物對ACS患者的診斷有不同的價值，敏感性和特異性也各不相同。Sokhanvar等〔21〕研究發現IMA取截止閾值為85 U/ml時，診斷ACS的敏感性和特異性分別為54%和87%，陰性預測值為62%。當IMA、心電圖和cTnT同時用來診斷ACS時，敏感性和特異性分別為97.5%和63.0%。因此，IMA與ECG和cTnT聯合診斷ACS能提高敏感性〔21〕。Mehta等〔22〕分別監測75例ACS患者血清高靈敏(hs)-cTnT和IMA，與45例健康體檢患者(對照組)進行比較，ACS組IMA水平(101.83 U/ml)〔95%置信區間(CI)：91.96～111.70 U/ml〕顯著高于對照組(41.11 U/ml)(95%CI：38.55～43.67 U/ml)。兩項指標聯合檢測ACS患者的靈敏度為95.7%，特異度為 81.1%，較兩項指標單獨使用的靈敏度和特異度都高。該試驗提示，血清hs-cTnT和IMA聯合檢測可提高ACS患者的診斷率，并作為ACS危險分層的有用工具，降低ACS的誤診率。

2.2非心源性疾病 研究表明缺血性腦卒中、顱內出血、腸系膜缺血、骨骼肌缺血、外周動脈粥樣硬化、高脂血癥、肥胖、代謝綜合征、肝脂肪變性、先兆子癇(PE)、胎兒窘迫、糖尿病、晚期腎病和肝硬化均可引起IMA升高。

2.2.1IMA與PE PE患者是日后發生心腦血管疾病的高危人群，尤其是早發型或重度PE患者，其晚年發生高血壓、缺血性心臟病、腦卒中、靜脈血栓栓塞和相關疾病的風險增加。研究表明〔23〕，與血壓正常孕婦相比，血清IMA在PE患者中明顯增高，可能與缺氧驅動的胎盤氧化應激的發生有關。Vyakaranam等〔23〕通過病例對照研究發現，與血壓正常孕婦組〔(35.47±11.58)ng/ml〕相比，PE組血清IMA水平顯著升高〔(56.84±21.57)ng/ml〕，取截斷值為38.33 ng/ml時，IMA診斷PE的敏感性和特異性分別為88.9%和73.7%。Seshadri等〔24〕對正常妊娠(NP)組、未懷孕的健康對照(HC)組和PE組的血清IMA和胎兒臍帶血IMA濃度進行薈萃分析，結果顯示，與HC組相比，NP組(SMD=0.98，P=0.01)和PE組血清IMA顯著增加(SMD=0.94，P<0.000 1)，同時，與NP組相比，臍帶血IMA在PE中顯著增加(SMD=6.51，P<0.000 1)?？杀砻鱊P和PE患者中均有機體氧化應激反應。所以，母體血清IMA不能用作PE的診斷，但胎兒臍帶血IMA濃度的升高可用來輔助診斷PE。未來還需大規模的研究探索IMA與PE嚴重程度的關系。

2.2.2IMA與炎癥性腸病(IBD) Kaplana等〔25〕入選了68例IBD患者〔35例潰瘍性結腸炎(UC)和33例克羅恩病(CD)〕和65例健康志愿者，IBD組血清IMA水平健康對照組高(37.7 ng/ml vs 21.8 ng/ml；P<0.05)。在具有相同危險因素的逐步回歸模型中，與健康對照組相比，IMA(OR=1.496；P=0.016)是IBD的預測因子。IMA是IBD的預測因子，與疾病活動指數呈正相關，并與疾病的嚴重程度相關。其對IBD的診斷、病情評估及指導治療都有重要的臨床意義〔25〕。

2.2.3糖尿病時IMA的變化 糖尿病及其并發癥被公認為心腦血管病的主要危險因素，已被列為全球繼心血管病、腫瘤之后第3位威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，積極預防和治療糖尿病已迫在眉睫。2型糖尿病(T2DM)的微血管和大血管并發癥風險與高血糖的程度和持續時間有關。有研究表明血糖控制不佳和血脂異?？蓪е翴MA變化〔26〕。Chawla等〔27〕研究發現長期維持糖化血紅蛋白(HbA1c)和高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇正常對預防和延緩T2DM血管并發癥具有重要意義，IMA水平與HbA1c及HDL-膽固醇呈明顯相關性。因此，IMA可能與T2DM患者的血糖控制有關，但需要更多的研究來證實其作為糖尿病并發癥的標志物。

2.2.4IMA與急性腸系膜缺血(AMI) AMI為臨床急腹癥之一，需要即時的醫療干預，血管造影常作為診斷閉塞性AMI有價值的診斷工具〔28〕。 然而，血管造影檢查費用昂貴并存在一定風險，腎功能不全或造影劑過敏患者不能行造影檢查。因此，使用血清學標志物作為篩選工具，可以對急診室急性腹痛患者進行診斷篩查。Dundar等〔29〕報道，血清IMA水平可能是診斷AMI的有用指標。研究發現IMA診斷腸系膜缺血的敏感性和特異性分別為94.7(95%CI 74.0～99.9)和86.4(95%CI65.1～97.1)〔30〕。Gunduz等〔31〕指出：IMA在早期發現腸系膜上血管缺血的血栓栓塞性閉塞方面具有臨床意義。另外，Koksal〔32〕指出，IMA僅在急性腸系膜缺血合并房顫患者中升高。然而，Caliskan等〔33〕指出血清IMA水平不是AMI的適宜生物標志物。IMA在診斷AMI中作用有相互矛盾的報道，不同的肌肉結構，如骨骼肌或平滑肌，可能是造成這些矛盾的原因〔33〕。因此還需要大樣本的數據來研究IMA與AMI之間的關系。

3 總結與展望

IMA在與氧化應激有關的慢性疾病中均可升高，臨床上許多疾病變化過程中均有IMA變化，其對判斷疾病進程、嚴重程度及預后等有一定的參考意義，但其診斷的特異性有待研究。近年來研究發現急性心肌缺血患者血清中增加的脂肪酸(FA)可以與白蛋白結合，導致蛋白質構象變化，使得鈷離子與白蛋白的親和力降低，因此，IMA在急性心肌缺血患者中是“FA占用”白蛋白而非“N末端修飾”白蛋白，從而得出結論，通過酶聯免疫試驗(ELISA)測定的IMA對于區分非缺血性胸痛是無用的。為了區分急性心肌缺血“FA占用”形成的IMA，將其他與氧化應激增加相關的慢性疾病中白蛋白的修飾稱作“氧化修飾白蛋白(OMA)”〔34〕。IMA在與氧化應激有關的慢性疾病中均可升高，其診斷的特異性不高，目前對IMA形成的機制在不斷深入研究，有希望能用不同的檢測手段來提高其診斷疾病的特異性。