高血壓腦小血管病老年患者血管性認知功能障礙程度與IL-18、CCL-2等細胞因子的相關性

馬洪穎 王會斌 李瑜霞

(1唐山市工人醫院神經內科，河北 唐山 063000；2唐山市第九醫院外科)

腦小血管病(CSVD)是指顱內小血管異常改變而導致的一系列病癥的統稱。根據其臨床特征，可分為靜止性CSVD和腔隙性綜合征〔1〕。靜止性CSVD由于特異性臨床特征較輕往往受到忽視，但長期發展將導致機體出現認知功能障礙(CI)、眩暈、尿失禁等慢性損害〔2〕。CSVD認知功能障礙(CSVCI)作為血管性認知功能障礙(VCI)中一類重要的亞型，其患病率約占VCI的50%〔3〕，占血管性癡呆(VD)的36%～67%〔4〕。高血壓是CSVD的重要危險因素，但高血壓相關的CSVD發病機制目前尚不清楚，流行病學調查顯示，約80%未經治療的CSVD患者最終會發展為認知功能障礙或腦卒中〔5〕。腦內慢性炎癥在阿爾茨海默病(AD)發病過程發揮重要作用，但在CSVD中研究較少。本研究擬分析高血壓CSVD患者VCI程度與炎癥因子水平的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集唐山市工人醫院2015年12月至2017年12月收治的60例老年高血壓CSVD患者，CSVD診斷標準參照2015年CSVD診治專家共識CSVD診斷標準〔6〕。所有患者為右利手，且為原發性高血壓，持續時間≥6個月。所有患者及其家屬知情，并簽署知情同意書。排除標準：(1)患有其他可能導致認知功能改變的中樞神經系統疾病；(2)合并其他嚴重疾病，如惡性腫瘤、自身免疫性疾病、精神類疾病、血液系統疾病；(3)心、腎、肝等臟器功能嚴重受損者；(4)3個月內服用可能對研究結果造成一定影響的藥物者，如他汀類、抗氧化劑、腎素血管緊張素轉換酶抑制劑等；(5)收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，或頑固性高血壓者。根據認知功能障礙程度分組：(1)無VCI(WVCI)組，患者總體認知功能正常，日常生活能力較好，無失語、失認等認知損傷；(2)非癡呆性VCI(VCIND)組，患者日程生活基本能自理，但復雜的工具性日常能力有一定損傷，不符合癡呆診斷標準。根據其認知功能障礙程度分為無VCI(WVCI)組(30例)和非癡呆性VCI(VCIND)組(30例)，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法 患者過夜禁食8～12 h，于次日早8點抽取靜脈血5 ml，4℃ 800 r/min離心10 min，分離血清，采用酶法測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸水平(Beckman全自動生化分析儀)；采用乳膠凝集法測定高敏C反應蛋白(hs-CRP，Beckman全自動生化分析儀)；采用循環酶法測定同型半胱氨酸(HCY，Beckman全自動生化分析儀)；采用酶聯免疫吸附試驗測定CCL-2、白細胞介素(IL)-18、腫瘤壞死因子(TNF)-α、組織生長因子(TGF)-β水平(BioTek酶標儀)。試劑盒均購自上海朗頓生物科技有限公司。納入研究對象均由心理評估員完成簡易精神狀態量表(MMSE)評估〔7〕，該量表包括五大項(記憶力、回憶力、定向力、語言能力、計算能力)共30分，得分越低，認知功能障礙越嚴重。

1.3統計分析 采用SPSS19.0軟件，組間比較計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，變量間的相關性分析采用Pearson分析。

表1 兩組一般資料比較

2 結 果

2.1兩組生化指標水平比較 WVCI組血清hs-CRP、HCY水平顯著低于VCIND組(P<0.05)，而TC、LDL、TG、尿酸水平組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組血清炎癥因子水平比較 WVCI組CCL-2、IL-18及TNF-α水平均顯著低于VCIND組，而TGF-β水平顯著高于VCIND組(P<0.05)。見表3。

2.3兩組MMSE評分比較 WVCI組MMSE評分為(29.30±3.31)分，顯著高于VCIND組〔(17.92±3.61)分；t=12.799，P<0.001〕。

2.4VCIND組血清炎癥因子水平與MMSE評分相關性 IL-18水平與MMSE評分呈負相關(P<0.05)，與CCL-2、TNF-α、TGF-β無相關性(均P>0.05)。見表4。

表2 兩組生化指標水平比較

表3 兩組血清炎癥因子水平比較

表4 VCIND組血清炎癥因子水平與MMSE評分相關性

3 討 論

血清中炎癥因子的來源目前尚無定論，有可能來源于外周組織、血管壁的內皮細胞及大腦炎癥反應。研究〔8〕發現，腦內出現炎癥反應可促進外周血炎癥因子釋放，而釋放的外周炎癥因子又可改變血-腦屏障通透性，進而促進炎癥因子進入腦內。

CCL-2是一類對單核細胞強有力的誘導蛋白，有研究通過對小膠質細胞進行CCL-2處理，結果顯示，小膠質細胞的遷移異常增多，提示CCL-2在顱內單核巨噬細胞的遷移中可能扮演著重要角色〔9〕。而Lu等〔10〕通過對小鼠敲除CCL-2基因發現，該模型小鼠出現嚴重的單核細胞遷移缺陷，這也提示CCL-2在單核細胞遷移及激活中發揮重要作用。小膠質細胞激活誘發CCL-2，進而參與調節神經免疫炎癥并在老年斑的形成過程中發揮作用，因此認為其可作為疾病預測的指標。但盡管關于AD腦脊液及血清CCL-2水平研究結果較多，目前也尚無統一定論〔11,12〕。大量研究認為，AD患者血清中CCL-2水平并無異常改變，而Galimberti等〔13〕的研究發現，輕-中度AD患者血清CCL-2水平較正常人群高，而重度AD患者血清CCL-2水平較正常人群低。IL-18由小膠質細胞分泌，也可由星形膠質細胞分泌，主要分布于肝臟、胰腺、腎臟等組織中，在中樞神經系統如下丘腦、海馬中也可檢測到。有研究〔14〕發現，IL-18在免疫調節、慢性炎癥中具有雙向作用。既往研究發現，IL-18可激活干擾素(INF)-γ進而促進IL-8、趨化因子等因子的產生，而這一類因子又可促進IL-18的生成，進而形成惡性循環，對機體造成嚴重損傷，因此認為血清IL-18水平與血管損傷程度呈正比〔14〕。但關于血清IL-18水平與AD、CSVD相關性并無定論。有研究發現，AD和MCI患者血清IL-18水平有所上升，但并無統計學意義(P>0.05)〔15〕。也有研究發現，IL-18在早期AD患者中有所升高，但隨著病情加重，其水平又下降到正常范圍內〔16〕。TNF-α是一類由單核巨噬細胞產生的細胞因子，在機體中參與免疫反應及炎癥反應調節，在抑郁或癡呆等神經精神系統疾病中發揮重要作用。目前關于TNF-α在AD及CSVD患者血清中水平并無統一結論〔17，18〕。有研究發現，AD及CSVD患者血清TNF-α水平較正常人群高〔19〕。但也有研究結果顯示，AD或CSVCI患者血清TNF-α水平略升高〔20〕。TGF-β是一類具有免疫調節作用的細胞因子，在細胞增殖、分化等過程中均發揮重要作用。大量研究已證實，TGF-β過度表達可促進AD患者淀粉樣蛋白的形成，因此被認為是AD發生的一個危險因素〔21，22〕。

綜上所述，高血壓CSVD并伴VCIND患者血清IL-18水平越高、MMSE評分越高，提示血清IL-18水平可能反映高血壓CSVD患者認知障礙的嚴重程度。但本研究也存在樣本量過少等不足，仍需進一步的大樣本研究加以證實。