多西紫杉醇聯合表阿霉素序貫化學治療對三陰性乳腺癌患者血清學指標的影響

王運偉，劉中強，夏熙學，楊國鵬，張玉邦

（河北省滄縣醫院，河北 滄州 061009）

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，已成為嚴重威脅女性身體健康的主要病因[1]。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指癌組織免疫組織化學檢查結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因（Her－2）均為陰性的乳腺癌[2]。TNBC占所有乳腺癌病理類型的10.0% ～20.8%，具有特殊的生物學行為和臨床病理特征，預后較其他類型乳腺癌差（患者5年生存率低于15%）[3]。目前，化學治療（簡稱化療）是改善TNBC患者預后的主要方法，多西紫杉醇和表阿霉素應用廣泛，但兩者聯用產生的不良反應重，患者耐受性差[4]。有研究指出，TNBC患者接受多西紫杉醇和表阿霉素的序貫治療可達到聯用效果[5]。本研究中擬采用多西紫杉醇聯合表阿霉素序貫化療治療TNBC，為臨床推廣提供臨床試驗依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017年版）》中 TNBC的診斷標準[6]；年齡 18～50歲；有明確病灶，并實施手術治療；腫瘤TNM分期[7]為Ⅰ～Ⅲ期；預計生存期不短于3個月；浸潤性癌；美國東部腫瘤協作組體能狀態評分不低于2分[8]；單側乳腺癌；規律化療；患者簽署知情同意書，自愿接受治療。

排除標準：對多西紫杉醇、表阿霉素過敏；放化療史；合并其他部位原發腫瘤病灶；化療前經影像學檢查顯示無遠處轉移；卡氏（Kamofasky）生活質量評分低于70 分[9]。

病例選擇與分組：選取我院2016年12月至2017年12月就診的女性TNBC患者106例，隨機分成兩組，各53例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝53）

1.2 方法

兩組患者術后均給予規范化療，化療前均口服地塞米松片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469，規格為每片 0.75 mg），化療期間常規檢測肝腎功能[包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血清肌肝（SCr）、尿素氮（BUN）]。對照組患者給予鹽酸表柔比星注射液（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20041211，規格為每支5 mL∶10 mg）75 mg／m2（第 1～2 天，靜脈滴注）＋多西紫杉醇注射液（太極集團四川太極制藥有限公司，國藥準字H20123401，規格為每支 1 mL ∶40 mg）75 mg／m2（第 3 天，靜脈滴注），3周為1個周期，共6個周期；觀察組前4個周期給予表阿霉素 75 mg／m2（第 1～2天，靜脈滴注），后 4個周期多西紫杉醇 100 mg／m2（第 1天，靜脈滴注），3周為1個周期，共8個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準[6]

血清學指標：利用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清中缺氧誘導因子（HIF－1α）、血管內皮生長因子（VEGF）、內皮素（ET）水平，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供；不良反應：記錄化療期間出現的血液系統、肝腎功能、消化系統不良反應情況；預后：比較兩組患者術后3年復發率、轉移率及死亡率。完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤縮小不低于50%；疾病穩定：腫瘤縮小低于50%或腫瘤增大低于20%；疾病進展：腫瘤增大不低于20%。有效＝完全緩解＋部分緩解，控制＝完全緩解＋部分緩解＋疾病穩定。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝53]

表3 兩組患者血清學指標比較（±s，pg／mL，n＝53）

表3 兩組患者血清學指標比較（±s，pg／mL，n＝53）

注：與本組化療前比較， P ＜0.05；與對照組化療后比較， P ＜0.05。

HIF－1 VEG ET組別對照組觀察組化療前175.15 ±6.34 175.13 ±6.32化療后146.03 ±4.73 123.67 ±4.74化療前346.48±6.67 346.52±6.42化療后244.65 ±5.92 210.48 ±5.28化療前84.25 ±4.76 84.26 ±4.74化療后54.76 ±1.45 48.45 ±1.07

3 討論

TNBC具有較強的腫瘤侵襲能力，易向遠處轉移，內臟轉移和腦轉移發生率較高，預后差，死亡率較高[10]。多西紫杉醇屬紫杉烷類抗腫瘤藥物，通過特異性結合到癌細胞中微管蛋白（分為α－微管蛋白和β－微管蛋白）的特定部位，從而起到防止其解聚的作用，使癌細胞的分裂永遠停留在G2和M期，導致癌細胞無法復制，最終造成癌細胞死亡[11－12]。表阿霉素屬蒽環類抗腫瘤藥物，可通過嵌入DNA雙鏈的堿基之間，形成穩定復合物，抑制DNA復制與RNA合成，從而阻止癌細胞分裂；可通過抑制拓撲異構酶Ⅱ，影響DNA超螺旋轉化為松弛狀態，從而阻止DNA復制與轉錄；還可通過螯合鐵離子后產生自由基從而破壞DNA、蛋白質及細胞膜結構[13]。有研究表明，多西紫杉醇與表阿霉素均需要通過劑量密集給藥才能發揮最大抗腫瘤作用，從而改善預后，但劑量密集給藥會增加藥品不良反應，導致耐受性差而中斷化療[14]。多西紫杉醇與表阿霉素的序貫治療并未減少化療藥物總量，而是強調多種化療藥物不再同時給藥，且延長化療周期[15]。本研究結果顯示，兩組有效率和控制率比較無明顯差異，說明序貫化療并未降低化療效果，與王薇等[16]報道一致。

表4 兩組患者不良反應比較[例（%），n＝53]

表5 兩組患者預后比較[例（%），n＝53]

VEGF能特異性促進血管內皮細胞增殖，參與內皮細胞活化、遷移、入侵和生存的蛋白在多種實體惡性腫瘤中具有較高的表達[17]。乳腺腫瘤的生長和轉移依賴血管的生成，而血管的生成主要受 VEGF調節[18]。HIF－1α是在缺氧條件下存在于人體內的一種異源二聚體，通過誘導VEGF和糖酵解相關酶的表達，增加供血、供氧、供能，維持癌細胞的代謝功能[19]。ET是一種由內皮細胞合成的具有強烈縮血管作用的生物活性物質，同時還作為一類促分化劑和細胞生長因子，參與多種腫瘤的發生和發展[20]。閆朝岐等[21]發現，ET在乳腺癌組織、乳腺纖維瘤及癌旁正常組織中的表達具有顯著性差異，其中ET在乳腺癌組織中的表達量最高，在癌旁正常組織中的表達量最低；ET在乳腺癌各臨床分期標本中的表達也有顯著差異，分期越晚，表達量越高。本研究結果顯示，兩組患者的HIF－1α，VEGF，ET水平較化療前明顯降低，且觀察組降低幅度大于對照組，說明序貫化療可明顯降低TNBC患者血清中HIF－1α，VEGF，ET的水平，從而抑制癌細胞的生長和代謝過程。

白細胞抑制是化療藥物的常見不良反應，發生率可達50%～80%，有些TNBC患者甚至因白細胞急劇減少導致感染而終止化療[22]。肝腎功能異常是化療藥物的另一類不良反應，一旦出現應綜合考慮是否減少用藥量或停止化療[23]。消化系統不良反應是化療藥物的常見不良反應。本研究結果顯示，觀察組白細胞、中性粒細胞、紅細胞抑制的發生率均明顯低于對照組，觀察組ALT升高的發生率明顯低于對照組，兩組化療期間惡心嘔吐的發生率均為100.00%，觀察組口腔潰瘍的發生率明顯低于對照組，說明序貫化療可明顯減少化療期間白細胞、中性粒細胞、紅細胞抑制，ALT升高，口腔潰瘍發生率。國外有報道，TNBC患者在給予多西紫杉醇和表阿霉素后，腎功能損傷的發生率約為10%[24]。但本研究中出現腎損傷的患者比例遠低于10%，這可能與TNBC患者化療后腎損傷的發生與多種因素的影響有關。此外，術后3年兩組復發率、轉移率、病死率比較無明顯差異，說明序貫化療與聯合化療對TNBC預后的影響基本相當。

綜上所述，多西紫杉醇聯合表阿霉素序貫化療用于三陰性乳腺癌，臨床療效及預后均與聯合化療基本相當，但序貫化療可明顯降低血清HIF－1α，VEGF，ET水平，明顯減少化療期間白細胞、中性粒細胞、紅細胞抑制，以及ALT升高、口腔潰瘍的發生率，值得臨床推廣。