左甲狀腺素替代治療亞臨床甲狀腺功能減退癥伴心血管疾病患者長期療效研究

張冬迅，趙新翠，胡艷云

（河北省保定市第一中心醫院內分泌科，河北 保定 071000）

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）為以促甲狀腺激素（TSH）水平升高而游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離（未結合的）甲狀腺素（FT4）水平正常為特征的臨床常見內分泌代謝性疾病[1－2]。SCH是甲狀腺功能減退癥的早期階段，缺乏典型的臨床表現，部分患者有皮膚干燥、畏寒、記憶力減退和肌無力等癥狀，易被忽視，如不及時治療會發展為臨床甲狀腺功能減退癥[3]。SCH的發病率為5% ～10%，且多發生于女性和老年人群，60歲以上老年女性SCH患者約占20%[4]。有研究表明，SCH會使患者血脂代謝紊亂，增加患冠心病、心肌缺血等心血管疾病的風險[5－7]。左甲狀腺素替代治療是目前臨床治療SCH的主要手段，但對于伴有心血管疾病者的療效缺乏充分證據[8－9]。本研究探討了左甲狀腺素替代治療伴有心血管疾病的SCH的長期療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：TSH≥5 mU ／L，FT3和 FT4正常；心血管疾病的診斷符合《實用內科學》（第 14版）；心功能（NYHA分級）Ⅲ～Ⅳ級；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：對本研究所用藥物過敏；不能堅持治療；妊娠期或哺乳期；合并垂體瘤、惡性腫瘤或其他內分泌系統疾病；合并肝腎功能減退；因使用多潘立酮、碘劑和甲氧氯普胺等引起的SCH。

病例選擇與分組：選取我院2012年1月至2017年1月收治的伴有心血管疾病的SCH患者80例，其中男29例，女 51例；年齡 32～68歲，平均（41.43±7.52）歲。采用隨機數字法將患者分為對照組和試驗組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝40）

1.2 方法

兩組患者均給予基礎治療。試驗組患者在此基礎上給予左甲狀腺素鈉片（商品名優甲樂，德國默克集團有限公司，進口藥品注冊證號H20100523，規格為每片50μg），每次50 μg，每日1次，并根據實驗室檢查結果和臨床癥狀調整用藥劑量，最大劑量不超過150 μg／d，持續用藥，直到TSH恢復正常。

1.3 觀察指標

分別于治療前1 d和治療結束后第2天抽取清晨空腹靜脈血，分離血清，血清分裝后－80℃保存備用。采用化學發光儀檢測FT3，FT4，TSH水平；采用生化分析儀測定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）和三酰甘油（TG）水平；測定左室射血分數（LVEF）及左室舒張末期內徑（LVEDd）治療前后的變化，并對NYHA分級進行評分和測量6 min步行距離（6MWT）。

1.4 統計學處理

2 結果

均隨訪1～5年，試驗結束時，對照組死亡／失訪5例，試驗組死亡／失訪4例。結果見表2至表4。

表2 兩組患者 FT3，FT4和TSH水平比較（±s）

表2 兩組患者 FT3，FT4和TSH水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。下表同。

組別對照組試驗組時間治療前（n＝40）治療后（n＝36）t值P值治療前（n＝40）治療后（n＝35）t值P值FT3（pmol／L）5.07 ± 0.52 4.70 ± 0.81ab 2.426 0.007 5.34 ± 1.00 6.31 ± 0.57a 3.078＜ 0.001 FT4（pmol／L）10.71 ± 1.54 9.36 ± 1.09ab 2.000 0.034 11.53 ± 1.27 13.49 ± 0.90a 1.991 0.034 TSH（mU ／L）9.41 ± 1.96 7.35 ± 0.82ab 5.713＜ 0.001 9.01 ± 1.83 4.32 ± 0.55a 11.071＜ 0.001

表3 兩組患者血脂水平變化比較（±s，mmol／L）

表3 兩組患者血脂水平變化比較（±s，mmol／L）

組別對照組試驗組時間治療前（n＝40）治療后（n＝35）t值P值治療前（n＝40）治療后（n＝36）t值P值TC 5.16 ±1.17 4.72 ±0.66a 3.143＜ 0.001 5.21 ±1.09 3.85 ±0.37ab 8.679＜ 0.001 HDL－C 1.24±0.31 1.92±0.18a 3.966＜ 0.001 1.33±0.25 2.23±0.14ab 4.189＜0.001 LDL－C 3.67±0.28 3.14±0.19a 2.172 0.017 3.27±0.30 2.54±0.11ab 3.428＜0.001 TG 2.26±0.48 1.73±0.20a 5.760＜0.001 2.24±0.31 1.23±0.08ab 15.016＜0.001

表4 兩組患者LVEF，LVEDd，NYHA分級和6MWT比較（±s）

表4 兩組患者LVEF，LVEDd，NYHA分級和6MWT比較（±s）

組別對照組試驗組時間治療前（n＝40）治療后（n＝35）t值P值治療前（n＝40）治療后（n＝36）t值P值LVEF（% ）20.06 ±3.12 31.53 ±5.65a 3.279＜0.001 21.74 ±2.04 34.88 ±7.45ab 13.336＜0.001 LVEDd（mm）79.24 ±30.42 63.03 ±17.18a 3.135 0.010 77.92 ±15.57 59.82 ±12.51ab 2.130 0.023 NYHA分級3.25 ±0.84 2.46 ±0.36a 5.444＜0.001 3.27 ±0.15 2.11 ±0.47ab 9.817＜0.001 6MWT（m）302.16 ±22.95 374.89 ±39.03a 2.892 0.002 300.73 ±44.82 408.04 ±31.84ab 1.982 0.043

3 討論

SCH是介于甲狀腺功能減退和正常甲狀腺功能的一種中間狀態[10]，無典型甲狀腺功能減退癥狀，僅表現為血清中TSH水平增高，易被忽視。據統計，每年有2% ～5%的SCH患者發展為甲狀腺功能減退癥，SCH的檢出率逐年升高[11]。引起SCH的病因主要有萎縮性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、甲狀腺次全切除、抗甲狀腺藥物及免疫治療引起的甲狀腺損傷，導致TSH代償性分泌增加[12]。SCH是導致心血管疾病發病風險升高的重要危險因素，特別是當TSH水平高于10.0 mU／L時，SCH患者發生冠心病、心力衰竭及心血管病的風險顯著增加[13]。

甲狀腺激素對心血管具有興奮性作用。心血管系統是甲狀腺激素作用的靶器官，通過cAMP／PKA／pCREB信號通路來調控[14]。當發生SCH時，甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌不足，TSH代償性分泌增加，使心動過緩，導致心臟的收縮和舒張功能受損，心室無足夠的血液充盈，血管外周阻力增加、內皮功能發生障礙而影響血管彈性，導致動脈血管硬化[15]。TSH水平的升高會導致血脂功能紊亂。血清中低甲狀腺激素水平會使肝細胞表面LDL－C受體表達降低和LDL－C顆粒氧化，導致LDL－C顆粒的清除延遲，引起LDL－C水平升高；同時，LDL－C過氧化生成了修飾性 LDL－C，無法被LDL－C受體識別，導致TC在細胞內大量蓄積，導致TC水平增高；另外，脂蛋白酶活性與甲狀腺激素水平有關，甲狀腺激素分泌不足時，脂蛋白酶活性降低，導致TG和TC排泄減少，滯留在血液中而引起測定結果偏高[16]。有研究證實，左甲狀腺素替代治療可改善SCH的臨床癥狀和減少相關并發癥。左甲狀腺素是廣泛應用于甲減的治療，臨床效果良好，但左甲狀腺素替代治療SCH目前尚存在較大爭議[17]。有研究顯示，當SCH患者血清中TSH水平低于10.0 mU／L時，左甲狀腺激素替代治療并不能影響患者的血脂水平；也有研究證實，對SCH患者連續給予左甲狀腺激素6周后，甲狀腺功能基本恢復正常，血脂水平明顯降低，總有效率達91.0%，可以認為左甲狀腺激素替代治療能改善血脂代謝水平，降低心血管疾病風險[18]。本研究結果顯示，連續給予左甲狀腺激素替代治療后，FT3和FT4水平明顯升高，TSH水平明顯降低，TC，LDL－C，TG，LVEDd和 NYHA 分級均較治療前降低，HDL－C，LVEF和6MWT均較治療前增高，說明其療效肯定。

綜上所述，左甲狀腺素替代治療SCH，可改善血脂代謝，降低 TSH，LVEDd 和 NYHA 分級，升高 FT3，FT4，LVEF和6MWT，對心血管具有一定保護作用。