十二烷基硫酸鈉對白色洗劑質量的影響

林 葳，林 滔 ，陳建強

（1.福建省漳州市薌城區婦幼保健院，福建 漳州 363000； 2.福建醫科大學附屬第一醫院，福建 福州350005； 3.福建省莆田市涵江區平民醫院，福建 莆田 351100）

白色洗劑又稱含硫鉀洗劑，具有抑制皮脂分泌、殺滅疥蟲等作用[1]，是皮膚科常用外用混懸型洗劑。1950年版及1990年版美國國家藥局方（N.F.）均收載此處方，我國各省制劑手冊及《中國醫院制劑規范（第1版）》也均收載[2]。根據標準處方制得成品呈黃色或鮮黃色混懸液，與標準成品性狀為乳白色或微黃色混懸液的描述有明顯差異。許多藥學工作者對白色洗劑的配方和制備工藝進行了研究[3－9]，本研究中也進行了分析和試驗，確定了其合適的配方和工藝。為進一步提高制劑質量，在前期研究基礎上探討了添加十二烷基硫酸鈉（SDS）對白色洗劑質量的影響，并分析了影響制劑質量的作用機制。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JD1A－40型電磁調速攪拌機（上海崇明東平醫藥設備廠）；BDS200型顯微鏡（重慶奧特光學有限公司）；pHS－25型酸度計（上海精密科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

SDS（批號為 20170306）；硫酸鋅（批號為 20170702），均為湖南爾康制藥有限公司生產，且均為藥用規格；升華硫（福建省三明三泰制藥有限公司，藥用規格，批號為20170704）；氫氧化鉀（西隴化工股份有限公司，分析純，批號為20170523）；乙醇（福建省三林藥業有限公司，藥用規格，批號為1403001）；試驗用水為純化水。

2 方法與結果

2.1 處方設計與配制

根據前期研究結果，基礎處方確定為：硫酸鋅40 g，氫氧化鉀 27 g，升華硫 17.8 g，乙醇（20% ）50 mL，純化水加到1 000 mL[10]。試驗處方為在此基礎上添加0.5%SDS。反應前添加 SDS：稱取處方量原料，硫酸鋅溶于500 mL純化水，加入SDS，攪拌溶解；氫氧化鉀溶于乙醇（20%）50 mL，將升華硫 17.8 g分次加入，攪拌煮沸3 min，使升華硫完全反應，再加適量純化水稀釋至500 mL，然后細流狀緩緩加入硫酸鋅溶液中，隨加隨攪拌，最后添加純化水至1 000 mL，攪勻，即得。反應后：將SDS投料置兩步反應后，攪拌溶解，最后添加純化水至1 000 mL，攪勻，即得。

2.2 質量評價

制劑性狀觀察：對比反應前添加SDS、反應后添加SDS與未添加SDS所得制劑的外觀差異，并于BDS200型顯微鏡250倍視野下觀察藥物微觀形態。結果3個配方所得制劑均為類白色溶液狀制劑，三者外觀無差異。詳見圖1。可見，未添加SDS白色洗劑沉淀生成物較為分散，部分球狀成簇，大小各異，成不均勻分散狀態；反應前加SDS白色洗劑沉淀生成物鏈狀成簇，各簇大小形態差異不大，分布均勻；反應后加SDS白色洗劑沉淀生成物呈形狀不規程簇團，大小差異較大。

圖1 白色洗劑微觀形態圖（×250）

沉降容積比（F值）測定[11]：將白色洗劑充分混勻后，編號裝入15 mL管徑相同的具塞刻度試管中密閉、靜置，分別記錄沉降前混懸液原始高度（H0）和放置不同時間時沉降面的高度（Hu）。根據 F＝Hu／H0計算出每次的 F值，以 Hu／H0為縱坐標、沉降時間為橫坐標作圖。各配方的沉降曲線圖見圖2。可見，添加SDS后所得制劑沉降速度明顯變慢，尤其是前6 h，與未添加SDS相比，兩者沉降系數有明顯差異。反應前添加SDS與反應后添加SDS所得制劑前1 h沉降速度相當，但1 h后前者沉降系數明顯大于后者。48 h后，反應前添加SDS的沉降系數為 0.684，反應后添加 SDS的為 0.578，而未添加SDS的為0.502。

圖2 白色洗劑沉降曲線圖

重新分散試驗[11]：分別在直徑相同的15 mL具塞刻度試管中裝入相應配方的白色洗劑密閉、靜置30 d，使其自然沉降，第31天反復倒置翻轉試管，記錄底部沉降物完全分散所需翻轉的次數。結果見表1。可見，添加SDS后白色洗劑重新分散性明顯優于未添加的，反應前添加SDS白色洗劑重新分散性優于反應后添加的。

表1 白色洗劑重新分散試驗結果（次）

3 討論

白色洗劑是由硫磺、氫氧化鉀和硫酸鋅等原輔料經過兩步化學反應生成的，主要成分為微粒狀的膠態硫和硫化鋅。該制劑屬混懸型洗劑，是動力學不穩定體系，可能產生聚集、結塊[12]，其質量評價指標主要是從物理穩定性方面評價[13]。微粒間的相互引力和相互斥力是該制劑穩定性的影響因素之一[14]。SDS具有長碳鏈，故在分散過程中，空間位阻作用較明顯。其陰離子活性基團與藥物粒子之間既有靜電力，又存在范德華力，一方面陰離子活性基團被擠入吸附層致雙電層結構變厚，另一方面由于溶劑中存在大量陰離子活性基團阻礙了顆粒之間的碰撞，降低了團聚的概率。同時，SDS富集在微粒表面，使之帶負電荷產生相互斥力，防止了聚集，因此可有效地穩定分散體。在反應前添加SDS，反應產物硫化鋅粒子、膠態硫更細更均勻，粒子 和 SDS、水聚集成均勻疏松的鏈形絮狀物，由于絮凝產物是粒子在范德華力作用下形成網狀結構性沉降物，當絮體不斷長大到重力作用超過絮體熱運動作用后，絮體開始沉降[15]。因此，沉降速度明顯較緩慢，鏈形絮狀物沉降后較易堆積形成空隙較多的沉降物，故最終保留著較大的沉降體積。而在反應后添加SDS，一方面反應物產物粒徑相對較大，另一方面所形成的絮狀物大小不夠均勻，遠超反應前添加SDS產生的絮狀物，因此初期（前1 h）沉降速度相對更快，當到沉降后期速度逐漸減慢，沉降物產生絮體壓縮，此時小絮體易進入大絮體間隙，形成較緊密的堆積狀態，故反應前添加SDS比反應后添加最終沉降體積小。同理，絮狀沉淀物堆積的疏松重新分散也就相對容易。因此，添加SDS，尤其在反應前添加SDS，會對白色洗劑的質量產生明顯影響，能降低藥物的沉降系數和重新分散次數，可制得性狀符合規定且質量較佳的白色洗劑。