一個中國X連鎖腎上腺腦白質營養不良家系發生ABCD1基因突變(Ser342Ter)

胡琳晢,南善姬,隋冉冉,卓明星,吳 杰

(吉林大學第二醫院 神經內科，吉林 長春130041)

X連鎖腎上腺腦白質營養不良(X-Linked adrenoleukodystrophy,X-ALD)是一種神經變性疾病，發病率大約為1∶15,000-30,000男性。該疾病的生化特征為飽和極長鏈脂肪酸(VLCFA)在腦白質、腎上腺和皮膚成纖維細胞中病理性地大量沉積。X-ALD的VLCFA的沉積與ABCD1基因突變有關[1]。我們現報道一個發生未發表的ABCD1基因突變(Ser342Ter)的中國X-ALD家系。

1 臨床資料

先證者1：男，49歲，因記憶力減退6個月，加重2個月于2014年2月28日入院。患者入院前6個月無明顯誘因逐漸出現記憶力下降，近2個月記憶力減退進行性加重，情緒容易激動，暴躁。既往外傷后右耳耳聾7年；吸煙史25年，30支/日，飲白酒6個月，飲酒量不詳。入院查體：血壓120/80 mmHg，神志清晰，言語流利，概測定向力、記憶力、計算力差，共濟失調，余神經系統查體未見陽性體征。血清皮質醇測定：皮質醇5點-7點125.50 ng/ml(66-268)；促腎上腺皮質激素 55.10 pg/mL (0.10-46)；皮質醇15點-17點 77.06 ng/ml(22-154)。醛固酮測定(臥位) 63.80 pg/mI(59.5-173.9)，醛固酮測定(立位) 90.21 pg/mI(65.2-295.7)，余血液常規生化檢查正常。心電圖、胸片檢查正常。頭部MR：腦干、雙側小腦半球、雙側側腦室后角旁可見斑片狀長T1長T2信號(圖1)。腎上腺CT：形態未見明顯異常。臨床診斷為腎上腺腦白質營養不良。住院期間，患者走路不穩、欣快、情緒容易激動，睡眠不良，便秘，4天后癥狀無明顯改善出院。患者出院后癥狀進一步加重，脾氣暴躁，開始酗酒。4月份，因精神癥狀，家人將其送至精神病院治療數日。6月份，患者到北京協和醫院檢查代謝6項正常，極長鏈脂肪酸：二十二烷酸37.18 mg/l(11.52-28.18)，二十四烷酸47.23 mg/l(10.68-28.72)，二十六烷酸1.23 mg/l(0-0.5)，C24/C22 1.27(0-1.24),C26/C22 0.03(0-0.02),確診為腎上腺腦白質營養不良。10月份隨訪，患者癡呆、走路不穩，家人述曾走失1次，日常生活全部靠家人照顧。

先證者2，先證者1的弟弟，男，45歲，走路不穩、脾氣暴躁1年于2014年9月28日到門診就診。自述9年前開始逐漸出現走路略不穩，但不影響日常活動。智能正常，能勝任會計師工作。查體：右側跟膝脛試驗略欠穩準，雙下肢膝腱反射亢進。頭部MRI:腦干、雙側小腦半球、雙側側腦室后角旁可見斑片狀長T1長T2信號。

隨訪該家系，共有3代人，13名成員。先證者的父親健在，身體健康，母親因腦血管病過世，生前無類似癥狀。除了2位先征者，其他兄弟姐妹、子女均無異常(圖2)。

簽署知情同意書后，采集先證者及其他家庭成員的外周血5 ml,進行ABCD1基因突變檢測[2]。檢測結果：先證者1(II3)1和先征者2(II5)ABCD1 外顯子2，c.1025C>A，Ser342Ter，無義突變；ABCD1 外顯子2，c.1047C>A，Val349Val，同義突變；ABCD1 外顯子6，c.1548G>A，Leu516Leu，同義突變。其中，ABCD1基因外顯子2，c.1025C>A(Ser342Ter)改變無報道，該位點改變導致編碼氨基酸提前終止，提示為致病突變(如圖3)。ABCD1 基因外顯子2，c.1047C>A(Val349Val) 和外顯子6，c.1548G>A(Leu516Leu)序列改變均為多態性位點。II4、III3、III5ABCD1 基因外顯子2，c.1025C>A，Ser342Ter，雜合突變，為致病突變攜帶者。其他家庭成員ABCD1基因外顯子2未發現序列異常。

2 討論

我們對1個X-ALD家系進行ABCD1基因檢測，發現一個目前為止尚未報道的突變c.1025C>A，Ser342Ter。該突變存在于第2個外顯子，使第342個編碼絲氨酸的密碼子TCG改變為TAG(終止密碼子)，導致ABCD1基因提前終止翻譯，形成異常ABCD1蛋白。自從X-ALD數據庫建立，已經報道了超過1300種突變(http://www.x-ald.nl)。現在我們又增加了一種新的突變。

T2像示右側小腦、雙側腦干腹側，雙側側腦室旁點片狀高信號影

圖2 X連鎖腎上腺腦白質營養不良家系圖

先證者1(II3)1和先征者2(II5)ABCD1 外顯子2，c.1025C>A，Ser342Ter，無義突變。↓ 示C突變為A

X-ALD有很多臨床表型，包括兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、腎上腺脊髓神經病型(Adrenomyeloneuropathy,AMN)、Addison型、無癥狀型和雜合子型[2]。我們報道的這一家系中，先證者1發病半年后，病情迅速進展，符合腦型X-ALD(cerebral adrenoleukodystrophy,CALD)。 先證者2臨床表現符合AMN型，雖然頭部MRI顯示腦部脫髓鞘改變，尚未發生急性進展性的腦白質脫髓鞘。此外，

該家系中還存在3個攜帶者，目前為止尚無異常。

綜上，推測該家系的致病突變基因來自先證者的母親，她極有可能是該突變的攜帶者。女性攜帶者發病很少見，2位先證者的女兒均為攜帶者，建議進行相關方面的遺傳咨詢。