SYK—白血病相關基因研究領域中的新分子

趙晶

摘要：白血病是來源于造血干細胞的惡性疾病，酪氨酸激酶Syk（Spleen tyrosine kinase）在B細胞受體，介導的白血病信號通路的發(fā)育和維持中起重要作用。白血病的生長和存活由BCR及其信號通路介導。目前，已相繼研發(fā)針對通路的各種靶酶，Syk的抑制劑就是其中一種。該文對Syk在慢性淋巴細胞白血病，以及急性髓系白血病中作用的研究進展做一綜述。

關鍵詞：慢性淋巴細胞白血?。患毙运柘蛋籽。籗yk；靶向抑制劑

白血病（leukemia）是一類來源于造血干細胞（Hematopoietic stem cells，HSC）的惡性疾病，俗稱“血癌”。白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細胞增殖失控，分化障礙，凋亡受阻，而停止在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中的白血病細胞大量增生累積，并浸潤其他組織和器官，而正常造血受抑制。近年來發(fā)現(xiàn)一種新的酪氨酸激酶Syk（Spleen tyrosine kinase）是白血病產(chǎn)生中的重要抑制因子，對其相關研究越來越多，本文就Syk抑制劑在慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）作用及研究現(xiàn)狀作如下綜述。

1 SYK是一種非受體酪氨酸激酶

脾酪氨酸激酶（Syk）是蛋白酪氨酸激酶（PTK）家族中一員，是一種非受體酪氨酸激酶[1]，是包含細胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）的的重要信號傳導酶，參與自身免疫疾病發(fā)病機理的各種生物學功能[2]。是一種B細胞激活信號轉導中重要的激酶[3]。Syk的分子量是72KD，是含有兩個Src-同源性結構域（SH2）的酪氨酸激酶[4]，參與MAPK信號通路和PI3K信號通路來激活B細胞受體信號通路[5]。Syk是細胞內(nèi)信號傳遞的中間者，把膜受體的激活信號像下游傳遞，對機體的炎癥反應過程、過敏性疾病、血小板減少癥以及某些惡性腫瘤和感染性疾病的發(fā)病具有重要意義。

2 SYk與慢性淋巴細胞白血病（CLL）的關系

慢性淋巴細胞白血?。–LL）是一種成熟B細胞的惡性腫瘤[6]，Syk介導的BCR信號通路很大程度上介導了CLL的發(fā)生、發(fā)展。Fostamatinib[7]等最早報道SYK抑制劑R406（或R788）可以破壞BCR介導的信號通路從而激發(fā)臨床活性。隨后研究發(fā)現(xiàn)R406對SYK的特異性有限，并且表現(xiàn)出對其他激酶的對抗作用。CLL可以伴隨進行性或惰性臨床病程，CLL中進行性疾病的一種表現(xiàn)是淋巴結病的發(fā)展，CLL細胞中BCR的IgH V區(qū)（IGHV）的突變狀態(tài)和基因用途的研究不僅揭示了IGHV突變與臨床病程之間的關系，而且還導致廣泛jieshou BCR參與疾病的關鍵作用發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)。

3展望

實驗技術的進步使人們已經(jīng)能夠在小鼠體內(nèi)精確復制出現(xiàn)許多種人類白血病模型，這為全面了解白血病整個發(fā)生發(fā)展過程提供了必要的工具。要想最終戰(zhàn)勝白血病，就必須回答好兩個問題，一是起源在哪，二是什么途徑是治療干預的最佳靶點?，F(xiàn)在Syk介導的BCR信號通路是目前白血病中很有前景的新的治療靶點?，F(xiàn)有的臨床實驗數(shù)據(jù)顯示白血病患者對Syk抑制劑是相當敏感的，新藥的出現(xiàn)促進了白血病的治療，但隨之也帶來了許多新的問題。這些新藥可以提高白血病患者的治療，控制疾病的發(fā)展，然而單獨使用這些藥物時只有少數(shù)患者能夠達到完全緩解。長期使用某個信號分子的抑制劑，可能會產(chǎn)生新的免疫系統(tǒng)調(diào)控失衡、合理的檢測和系統(tǒng)分析會幫助我們發(fā)現(xiàn)此類生物劑最佳治療效應[8]。因此，在關注這些靶點藥物療效的同時，亦應注意藥物可能產(chǎn)生的不良反應。據(jù)報道Notch信號通路也可參與白血病的發(fā)生、發(fā)展、耐藥及預后，所以研究對Notch信號通路相關分子的抑制劑有望幫助治療白血病，我們期待更多研究資料的出現(xiàn)。

參考文獻：

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[8]張金燕，許貞書.Notch信號通路與慢性淋巴細胞白血病的研究進展.中國實驗血液學雜志，2014；22（05）：1472～1475.