口服胰島素制劑的研究進展

駱立雙 胡志靜 趙艷玲 桑艷東

摘 要：胰島素制劑是目前治療糖尿病歷史最長且療效肯定的重要降糖藥物。口服胰島素一直是糖尿病患者理想的給藥途徑，是胰島素研究的一個重要方向，拓寬了胰島素的給藥途徑，可為患者提供更多的選擇。國內外研究機構對此做了大量研究，同時也是眾多科研和臨床工作者不斷探索和追求的理想劑型。本文對口服胰島素制劑的優劣勢、研究進展以及發展現狀等進行了簡要綜述。

關鍵詞：糖尿病；口服胰島素；口服給藥系統

1口服胰島素的獨特優勢

早在1922-1923年間，Joslin就曾嘗試應用口服胰島素制劑治療糖尿病，但未能成功[3]。而目前雖然胰島素的給藥方式在不斷更新，也更趨于便捷化和人性化，但非生理性的給藥方式仍然是患者接受胰島素治療的阻礙之一，因此口服胰島素一直是糖尿病患者和醫生所向往的理想制劑類型，它具有以下優勢：

首先，口服給藥途徑最為傳統、方便且靈活性較高，是易于患者接受的給藥方式；

其次，簡化胰島素治療，完全無痛，提高患者的依從性，從而更好的控制病情，減少或延緩糖尿病相關的并發癥，提高患者的生活質量；

更重要的是，由于口服胰島素通過腸道吸收，可以直接經門靜脈進入肝臟，參與肝臟對葡萄糖的代謝，在肝臟局部形成較高濃度，從而抑制肝糖原分解，同時減少外周高胰島素血癥的發生，符合正常的生理狀態[4-5]。通常情況下，胰島素由胰島β細胞分泌，經門靜脈直接進入肝臟，人體分泌的胰島素80%進入肝臟，并與胰島素受體結合[6]。另外口服胰島素與傳統的注射用胰島素相比還有其他一些臨床優勢，包括減少高胰島素血癥、防范與全身胰島素治療相關的體質量增加和降低低血糖的風險。

2口服胰島素發展存在的問題

雖然口服胰島素能夠帶來生理上優勢，但是口服制劑本身為胰島素給藥帶來一些問題。例如，藥物的吸收速度和程度往往受食物的影響，餐前、餐后和空腹情況下藥物的吸收大不一樣。口服胰島素的使用在這個方面很大程度上取決于藥物傳輸系統的發展，甚至需要根據個體單獨給藥。

另一個問題是，所有的多肽和蛋白質轉運平臺的生物利用度還相當低。生物利用度根據個體間和個體自身的差異有很大不同。減少這種差異的共同方法就是調整胰島素的使用量，雖然胰島素的供應量和價格能夠支持這種策略，但這種所謂合理的考慮對于胰島素這個藥物品種來說卻不大合適。生物利用度低也意味著大量的胰島素沒有被吸收而停留在胃腸道，在胃腸道保留的胰島素將由肽酶和蛋白酶降解。然而，口服胰島素制劑長期用藥的安全性尚不可知，因為胰島素有促細胞分裂作用，相關的癌癥如結腸癌的患病風險會增加[7-8]。最后，胰島素本身不具毒性，但是藥物轉運系統所使用的輔料和吸收促進劑需要進行長期毒性研究和臨床研究來考察其安全性[9]。

正如開頭所述，胰島素口服最常見也是目前關注最多的問題是胃腸對大分子吸收的屏障和酶的破壞，在這方面諸多公司和研究機構做了大量研究并取得了顯著進展，但這些進展還需要長期臨床研究的驗證。另外產品化過程對這樣一個全新的胰島素給藥制劑的標準及穩定性有待進一步完善。

3口服胰島素的研究進展

（1）包衣以防降解由于消化道酶對INS的破壞、降解、失活，因而研究者首先考慮到用惰性的高分子材料纖維素、葡聚糖凝膠顆粒后包衣或者制成微丸后再行包衣，以保護胰島素，供口服使用，而在用做包衣材料的物質中，聚丙烯酸及其衍生物的酯類是研究最多的，它在體液中溶脹，不被肌體吸收，對人體無害，它有多種類型和用做包衣材料的用量，而不同的類型和用量對藥物釋放的速度影響也不相同。而且不同聚丙烯酸及其衍生物的酯類有不同的穿透性能，有文獻報道，配合兩種具有不同穿透性能聚丙烯酸及其衍生物的酯類，可以獲得理想的釋藥速度[10-12]，就是在穿透性能差的聚丙烯酸及其衍生物的酯類中也可以加入一些水溶性物質如PVP、PEG等，可以增加穿透性，以調節藥物的釋放達到人們所需要的速度[13-14]。

（2）包衣并加入促進劑對INS包衣的設想是為了保護INS不被胃腸道酶的降解而失活，但其生物利用度較低，如果在包衣的同時考慮吸收問題，那么包衣的價值才會進一步體現出來.Lowe等[15]同樣用氰基丙烯酸異丁酯做囊材，在包裹INS的同時加入人體調鈣素作為INS的促吸收劑，通過大鼠腸道吸收實驗證明，降血糖效果良好。通過對胰島素口服制劑的包衣，可以盡可能避免INS被胃腸道酶的降解而失活這個實驗提示我們，在包衣的同時加入適宜的促吸收劑，是現代口服胰島素制劑工藝中必不可少的環節。

（3）包衣并加入酶抑制劑基于上述同樣的考慮，如果包衣的同時加入酶的抑制劑，可以進一步更完全意義上保護INS。選擇合適的酶抑制劑，其實質上還是可以保護INS不被失活、降解，從而在另一個角度提高了INS的生物利用度。[16]ZivE等[17]研究的含有大豆胰蛋白酶抑制劑的INS片劑對正常狗和糖尿病狗均有降低血糖的作用，用藥后1h，血糖降低了20%。

4口服給藥系統的發展現狀

為實現胰島素口服給藥，相關研究者已經做出了大量工作，但尚未真正實現完全意義上的臨床使用。在許多領域技術的進步、胰島素費用的降低及生物利用度的提高，使開發口服胰島素的興趣從來沒有停止。全球各地的許多公司正在開發的口服胰島素基于不同技術平臺，所有這些努力有相似性，如提供一種物理包裹形式的膠囊及類似物。此外，一些公司使用的一些特殊的裝置提高藥物跨膜運輸，如愛爾蘭的Merrion制藥，利用其GIPET平臺提供大分子和多肽的跨膜轉運，包括胰島素。該GIPET系統是基于通過中鏈脂肪酸等修飾藥物促進藥物的吸收，胰島素和其他輔料按一定比例混合后制成片劑，在十二指腸釋放藥物。該基質類似食品添加劑，并且在許多日常食物里均含有，長期使用的安全性得到了保證[22]。

5結語

口服胰島素通過復制胰島素分泌和吸收的生理線路，改善注射胰島素所帶來的血糖波動大、體質量增加等多種缺點。同時口服給藥方式使糖尿病患者具有更好的依從性和更多的選擇性，患者能更好地長期堅持和遵守藥物治療，調控血糖水平，提高生活質量。雖然目前口服胰島素制劑僅少數進入臨床研究，對口服胰島素使用的優勢無法觀察體驗，但對口服胰島素制劑的研究已取得了很大的進步，同時為其他大分子和蛋白質類藥物的口服給藥設計建立了良好的平臺。

參考文獻：

[1]饒建華，陳廷勝，禹騰波.糖尿病治療藥物-胰島素研究進展[J].中國實用醫藥，2009，4（29）：

[2]趙維綱，王妲，孫琦，董亞秀.胰島素腸溶膠丸人體藥代動力學、藥效動力學及生物利用度研究[J].中華內科雜志，2007，46（6）：462-465.

[3]李寶紅，陳建海，趙志玲.口服胰島素制劑的研究進展[A].解放軍藥學學報，2001年6月，第17卷，第3期：154-156

[4]劉 萍，邊 強.脂質體的臨床運用[J].國外醫藥—合成藥生化藥制劑分冊，2000，21：3

[5]趙維綱，袁濤，袁申元，等.口服胰島素腸溶膠丸治療2型糖尿病有效性和安全性的多中心臨床觀察[J].中華臨床營養雜志，2010，18（2）：67-71.