糖尿病骨病的發病機制與骨折風險預測的研究進展

焦 璇，劉婷婷，黃 勤

(海軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌科，上海 200433)

糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平升高為特征的代謝內分泌疾病，分為1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。我國以T2DM為主，T2DM指由胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和(或)胰島素分泌障礙導致的慢性高血糖狀態代謝性疾病[1]。隨著人口老齡化、城市化進程加快以及超重、肥胖患病率升高，我國T2DM的患病率從1980年的0.67%已上升到2013年的10.4%[1]。由于糖類、脂肪、蛋白質代謝紊亂及鈣、磷、鎂等微量元素代謝障礙，糖尿病患者出現骨質疏松、脫鈣、骨皮質變薄、纖維性骨炎、骨骼脆性增加甚至骨折的風險較高，此類并發癥被稱為糖尿病骨病(diabetic bone disease，DBD)[2-3]。臨床DBD較常見，研究證實，T2DM患者的骨折風險較正常人群顯著升高，除常見的髖骨和脊柱骨折外，還包括股骨、骨盆等部位的骨折[4-9]。因此，有效預防DBD對降低糖尿病患者的骨折風險和病死率、節約社會經濟成本和醫療衛生資源、提高國民生活質量具有重要意義。現就近年來DBD發病機制與骨折風險預測的相關研究進展予以綜述。

1 DBD的發病機制

1.1高糖環境 T2DM患者體內的高糖狀態影響骨細胞、成骨細胞、破骨細胞的生長代謝。研究表明，高糖環境可增加血清骨硬化素的表達，抑制骨質形成[10]。Wittrant等[11]發現，高糖環境可使破骨細胞數量減少，并抑制破骨細胞活動[11]。Bartolome等[12]認為，高糖環境下，成骨細胞分泌骨鈣素減少，不利于骨質形成。Starup-Linde等[3]的研究表明，高糖環境對成骨細胞和破骨細胞活動的影響導致骨礦化增強；此外，在高糖環境下，間葉干細胞的增殖、分化也發生改變。有學者發現，T2DM患者血漿高糖環境可在一定程度上促進間葉干細胞增殖，但可抑制間葉干細胞的分化[13]。可見，高糖環境中骨細胞功能障礙和骨礦化增強，并可在一定程度上促進DBD的發生。

1.2IR IR是T2DM的重要發病機制之一。我國學者將骨質疏松性椎體壓縮性骨折患者按穩態模型評估的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)進行分組并隨訪發現，HOMA-IR與骨密度T值呈負相關，與新發骨折的發生率呈正相關[14]。此外，將男性T2DM患者按HOMA-IR進行分組，并分析其骨量、骨密度的研究證實，HOMA-IR與股骨頸骨密度呈正相關，與腰椎骨質強度呈負相關[15]。另有研究發現，IR可降低非糖尿病患者的骨質強度，表明IR是促進DBD發生發展的獨立危險因素[16]。由此可見，IR是T2DM患者骨折風險增加的原因之一。

1.3微血管病變 血液為骨骼的發育提供氧氣和營養物質，并可轉運代謝產物，良好的血液循環是骨骼新陳代謝的必要條件[3]。微血管病變是糖尿病的常見并發癥之一，可引起骨骼局部代謝異常，故微血管病變是導致DBD的發病機制之一。研究證實，動脈粥樣硬化患者骨皮質孔隙度顯著增加，表明糖尿病患者的骨骼變化與血管低灌注有關，且糖尿病微血管病變會引起DBD[6,17-19]。Shanbhogue等[20]對51例T2DM患者(其中25例患有糖尿病微血管病變)的骨結構進行橫斷面分析發現，并發微血管病變T2DM患者的骨皮質明顯變薄，且橈骨和脛骨皮質孔隙度均有所增加。但目前微血管病變引起DBD的具體機制尚不清楚，仍有待進一步研究。

1.4胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1) IGF-1是一種具有促生長作用的多肽類物質，也是骨骼正常生長所必需的物質[21]。T2DM患者體內血漿IGF-1水平降低可促進DBD的發生和發展。吳波[22]以及Kang和Gu[23]的研究表明，與無骨質疏松癥T2DM患者和健康正常人群相比，合并骨質疏松癥T2DM患者的血漿IGF-1水平較低。Ardawi等[24]的研究表明，T2DM絕經后女性的脊柱骨折次數與血漿IGF-1水平呈負相關。進一步研究證實，T2DM患者體內晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product，AGE)水平較高，可抑制IGF-1促進成骨細胞生長的作用，且高糖環境會導致成骨細胞對IGF-1產生抵抗[10]。可見，血漿IGF-1水平降低是DBD的重要發病機制。

1.5腸促胰液素減少 腸促胰液素是由腸道內分泌細胞分泌的一組多肽類激素，包括胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)1、GLP-2和葡萄糖依賴性促胰島素多肽，進食可刺激腸促胰液素分泌。T2DM患者的腸促胰液素作用減弱甚至消失。目前用于治療T2DM的GLP-1類似物已應用于臨床。有研究表明，成骨細胞系表達腸促胰液素受體，而腸促胰液素對骨轉化具有調節作用[25-27]。Chailurkit等[28]的研究證實，T2DM患者進食后骨轉化減低與GLP-1作用減弱有關。然而，腸促胰液素減少與DBD之間的關系仍有待更深入的研究，目前尚無GLP-1類似物可降低DBD患者骨折風險的相關研究證據。

1.6AGE積聚 AGE是蛋白質、脂質等大分子物質在無酶條件下與葡萄糖或其他還原單糖進行非酶糖基化反應(Maillard反應)生成的一種有害的穩定化合物[29]。AGE在糖尿病患者體內累積，并與Ⅰ型膠原產生非酶交聯反應，從而影響骨質強度[30-32]。實驗證明，糖尿病大鼠體內AGE累積速度加快，而AGE可破壞骨細胞、改變骨轉化，從而影響骨質強度[33]。Abraham等[34]發現，AGE含量與骨質強度指數(bone material strength index，BMSi)呈負相關。此外，有報道發現，T2DM患者尿液AGE的升高程度與骨折風險呈正相關[35]。由此可見，AGE積聚是導致糖尿病患者骨折風險增加的原因之一。

1.7血清骨硬化素增加 血清骨硬化素是由骨細胞分泌的一種蛋白質，通過阻斷Wnt/β聯蛋白信號通路抑制骨質形成[36]。Ardawi等[24]對482例絕經后T2DM女性患者的研究發現，與無脊柱骨折T2DM女性患者相比，T2DM伴脊柱骨折女性患者的血清骨硬化素水平較高，且血清骨硬化素水平與脊柱骨折次數呈正相關。Heilmeier等[37]研究表明，糖尿病伴骨折患者的血清骨硬化素水平高于無骨折糖尿病患者和健康正常人群。Oz-Torres等[38]的研究也證實，T2DM患者的血清骨硬化素水平明顯增高，且血清骨硬化素水平與糖尿病病程呈正相關。此外，有研究表明，T2DM患者的高血清骨硬化素水平與脊柱骨折風險增加有關，然而高血清骨硬化素水平與腰椎骨密度無明確關系[37]。故血清骨硬化素水平增高亦是引起T2DM患者骨折風險增加的重要機制。

1.8骨轉化降低 糖尿病患者的骨轉化降低。Starup-Linde等[39]通過系統評價證實，糖尿病患者體內反映骨形成及骨吸收的相關標志物均降低。Krakauer等[40]和Manavalan等[41]對T2DM患者骨組織進行活檢發現，T2DM患者骨組織的骨轉化降低，成為T2DM患者骨轉化降低的直接證據。Hygum等[42]進一步對糖尿病患者血液中的骨轉化標志物進行分析后發現，糖尿病患者的骨轉化降低可能與血清骨硬化素水平增加有關。Purnamasari等[43]和Mitchell等[44]的研究也證實了類似的結論，表明T2DM患者的骨轉化降低是DBD的重要發病機制之一。

2 DBD患者的骨折風險預測

近年來，對DBD骨折風險預測方法的研究已取得一定進展，目前使用的主要預測方法包括測定骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)、骨皮質孔隙度、骨質強度指數、骨密度等。多種方法聯合使用有助于改善對T2DM患者骨折風險的預測，并可有效避免對DBD患者骨折發生風險的系統性低估。

2.1TBS TBS是間接評價骨小梁微結構的工具，通過現有的雙能X線吸收法圖像進行三維結構重建來計算整體得分，且TBS值減低與骨微結構不良、骨連通性減低、骨小梁間距增加、骨小梁數量減少有相關性[45]。因此，有學者提出，可通過TBS值預測骨折風險[46]。有研究表明，女性T2DM患者的TBS值減低[47]。Silva等[46]對29 407例年齡50歲以上的女性(其中2 356例為糖尿病患者)的腰椎TBS進行分析發現，女性糖尿病患者的腰椎TBS值減低，可用腰椎TBS值預測糖尿病患者的骨質疏松性骨折。Choi等[48]亦發現，伴脊柱骨折T2DM患者的TBS值明顯低于無脊柱骨折T2DM患者。

此外，TBS值與患者血糖水平也有一定關系，血糖控制良好T2DM患者的TBS值高于血糖控制不佳者，且TBS值減低與糖化血紅蛋白增高、HOMA-IR增高、空腹血糖升高明顯相關[49-50]。Silva等[46]利用TBS值對骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)進行校正后發現，TBS值可改善FRAX對女性T2DM尤其是絕經后女性T2DM患者骨折風險的預測。腰椎TBS值可作為FRAX的輔助手段用以提高對骨折風險的預測，目前，FRAX系統可以對FRAX的輸出進行TBS校正，將有助于更加準確地計算患者的骨折概率[51]。但有研究表明，T2DM男性患者的TBS值低于非糖尿病男性患者[50]。另有學者認為，非糖尿病男性與T2DM男性患者的TBS值差異無統計學意義[49,52]，故TBS與T2DM男性患者的關系仍有待進一步研究。目前，用來確定脆性骨折高危人群的TBS閾值尚未明確，且尚無足夠證據證明可將TBS作為給予DBD患者預防骨折治療的單一標準[51]。

2.2骨皮質孔隙度 皮質骨強度是骨強度的重要組成部分，骨皮質孔隙度增加以及骨皮質變薄均可導致骨皮質強度減弱[53]。骨皮質孔隙度可通過高分辨率外周定量CT獲得。目前，通過高分辨率外周定量CT測量T2DM患者骨皮質孔隙度所得出的結論尚不一致。Burghardt等[54]研究發現，骨皮質孔隙度增加是骨強度減弱的獨立相關因素，與正常人群相比，T2DM患者橈骨皮質孔隙度增加50%，脛骨皮質孔隙度增加118%。Patsch等[55]報道稱，有骨折病史的絕經女性T2DM患者的骨皮質孔隙度大于無骨折病史絕經女性T2DM患者。Heilmeier等[56]還發現，絕經T2DM患者不僅骨皮質孔隙度增加，骨膜等處的孔隙度也增加。有學者證實，女性股骨近端骨皮質孔隙度的測量可作為FRAX的補充，有助于發現更多女性DBD患者的非脊柱骨折[57]。

2.3BMSi BMSi通過壓力微壓痕技術獲得，采用一定壓力下金屬探針進入骨皮質的長度表示[18]，實現了對活體骨骼機械特性的測定[58-59]。Duarte Sosa和Fink Eriksen[60]研究表明，骨質強度降低可能在骨折中起重要作用；并采用BMSi預測有骨折病史人群和無骨折病史正常女性人群骨折風險的研究發現，有骨折病史人群BMSi明顯降低。Farr等[61]和Furst等[33]研究還發現，DBD患者的BMSi與糖化血紅蛋白水平以及糖尿病病程呈負相關。目前缺乏對比BMSi校正前后FRAX預測DBD患者骨折風險的研究，且BMSi測量屬于有創操作，臨床實施存在一定的局限性。

2.4骨密度 骨密度即骨骼礦物質密度，是衡量骨質強度的重要指標，用于預測、診斷骨質疏松癥性骨折。骨密度可以通過雙能X線吸收法、四肢雙能X線吸收法和定量CT等方法測定[62]。梁赟等[63]和鄒玲梅等[64]的研究表明，T2DM患者的骨密度降低，且骨密度值可以用來預測T2DM患者的骨折風險，車文軍等[65]亦證實了該觀點。然而，有研究者對骨密度與T2DM患者骨折風險之間的關系提出了不同的觀點。薈萃分析結果顯示，T2DM患者脊柱、髖骨的骨密度值均增加[5]。Ma等[66]也認為，T2DM患者的脊柱、髖骨、股骨頸的骨密度都增加。Schwartz等[67]研究表明，即使骨密度正常，T2DM患者仍是骨折發生的獨立危險因素之一。Yamamoto等[68]則認為，T2DM患者的脊柱骨折風險增加與骨密度無明顯相關性。因此，骨密度能否準確預測T2DM患者的骨折風險尚無定論。而采用FRAX對T2DM患者的骨折風險評分低于實際值，表明FRAX可能低估了DBD患者的骨折風險，故應將T2DM作為FRAX的一項獨立危險因素，以更準確地預測T2DM患者的骨折風險[67,69-70]。

3 小 結

T2DM是復雜的代謝性疾病，涉及多個系統和多重機制，且對骨骼代謝的影響機制亦較復雜。DBD導致T2DM患者的骨折風險升高、生活質量降低、病死率升高。對T2DM患者骨骼脆性增加機制的進一步研究, 有助于早期預防和有效治療T2DM性骨病。除糖尿病血管病變、神經病變外，DBD應引起臨床醫師的關注，并對T2DM患者定期進行骨折風險預測。骨小梁評分、骨皮質孔隙度、骨質強度指數和骨密度是目前臨床預測T2DM患者骨折風險的工具，但其準確性、適用性仍有待進一步的完善。