精神分裂癥陰性癥狀的藥物治療進(jìn)展

程 平，邱堂威

(1.重慶市第二社會福利院頤康精神病醫(yī)院精神科，重慶 401322； 2重慶市精神病院精神科，重慶 400038)

精神分裂癥是一個重要的健康問題，用于治療精神分裂癥的抗精神病藥用于雙相情感障礙。在中國約有900萬精神分裂癥患者，其中99%生活在社區(qū)[1]。目前對精神分裂癥的理解是由多巴胺能假說構(gòu)成的，中腦邊緣系統(tǒng)中多巴胺神經(jīng)傳遞的改變，負(fù)責(zé)陽性癥狀和中皮質(zhì)通路，引起陰性癥狀，補充谷氨酸能假設(shè)，該理論考慮N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體能神經(jīng)傳遞的前額神經(jīng)連接的變化，增加的突觸前多巴胺合成與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)[2]。缺乏活動反映在減少主動性和社會性方面，如退縮、快感缺乏、情感扁平化和言語貧困。大約60%的門診患者存在一種或多種陰性癥狀[3]，而30%的精神分裂癥患者可能存在持續(xù)性陰性癥狀[4]?，F(xiàn)主要就精神分裂癥陰性癥狀的藥物治療進(jìn)展予以綜述，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 陰性癥狀的干預(yù)現(xiàn)狀

專家將精神分裂癥中的陰性癥狀描述為該疾病的核心。已經(jīng)有多種努力來進(jìn)一步概念化這些癥狀，并且細(xì)分概念，區(qū)分精神分裂癥的陽性、陰性和混合亞型癥狀[5-8]。精神分裂癥的定義包括5種預(yù)定義的陰性癥狀中的至少2種，這些癥狀不是抑郁癥、焦慮癥、藥物作用或環(huán)境剝奪的原因，并且是持續(xù)至少12個月的癥狀[9]。此外，在2007年，有學(xué)者提出了持久性陰性癥狀的更廣泛概念，至少需要中度陰性癥狀、確定的陽性癥狀閾值、沒有或低抑郁癥和錐體外系癥狀(均在經(jīng)過驗證的量表上定義)，且具有臨床穩(wěn)定性[10]。目前，針對陰性癥狀的干預(yù)包括心理干預(yù)、物理治療(針灸、微電擊治療)等，但還是以藥物治療為主。心理治療主要分為以技能為中心的干預(yù)措施、個人心理干預(yù)措施以及家庭干預(yù)[11]。研究最集中的技能干預(yù)是社交技能培訓(xùn)(social skill training，SST)，SST通過培訓(xùn)確定參與者的社會功能(口頭和非口頭交流)以及對社交線索的感知和反應(yīng)，以提高患者在陰性癥狀情況下的表現(xiàn)力[12]。研究發(fā)現(xiàn)，SST與治療后陰性癥狀的改變有關(guān)，并在6個月的隨訪中得以維持[13]。另一項以技能為重點的干預(yù)措施是認(rèn)知治療，它可以使患者獲得基本的認(rèn)知過程[14]。特別是認(rèn)知修復(fù)與解決社交技能或解決問題的組件相結(jié)合已經(jīng)產(chǎn)生了更有希望的效果，例如，認(rèn)知增強訓(xùn)練或綜合心理治療[15]。家庭干預(yù)的特點和方法不同，一般來說，家庭治療的方法是常規(guī)藥物治療和門診臨床治療相結(jié)合的方式[16]。最常用的元素是心理教育、溝通培訓(xùn)、行為問題解決和危機管理，大多數(shù)關(guān)于家庭干預(yù)的研究單獨或與其干預(yù)措施相結(jié)合證明了這一點。藥物治療是目前干預(yù)陰性癥狀的主要方式，主要包括一些精神類藥物(NMDA受體激動劑、抗生素米諾環(huán)素、抗抑郁藥以及抗驚厥藥物等)。

2 抗精神病藥物

抗精神病藥物是精神分裂癥的主要治療方法，已被證明對陰性癥狀有效，可以改善所謂的“繼發(fā)性”或“原發(fā)性”陰性癥狀[17]。目前集中的藥物主要是奧氮平、氨磺必利等。只有少數(shù)研究將評估抗精神病藥對陰性癥狀的影響作為主要結(jié)果指標(biāo)[18]。第二代抗精神病藥有氨磺必利、氯氮平、奧氮平和利培酮。一項薈萃分析顯示，第二代抗精神病藥與氟哌啶醇相比安慰劑更能減輕陰性癥狀[19]。同樣，另一項薈萃分析顯示，一些第二代抗精神病藥較第一代抗精神病藥更有效[20]，但這些效果可能部分歸因于可以模仿陰性癥狀的氟哌啶醇的錐體束外不良反應(yīng)。一項研究對抗精神病藥物作為納入標(biāo)準(zhǔn)的陰性癥狀患者的影響進(jìn)行了系統(tǒng)評價，目的是確定哪種抗精神病藥比安慰劑更有效，以及單一抗精神病藥之間是否存在差異；此外，研究還評估了主要的陰性癥狀研究中是否可能更多地被次要陰性癥狀所混淆；該研究納入了21項隨機對照試驗，共3 451例參與者，結(jié)果顯示，主要陰性癥狀的患者氨磺必利組優(yōu)于安慰劑組[21]。在一項小型試驗中，奧氮平優(yōu)于氟哌啶醇，且哌嗪的效果優(yōu)于利培酮[22]。在有明顯陰性癥狀的患者中，奧氮平和喹硫平在單次試驗中優(yōu)于利培酮[23]。目前關(guān)于消極癥狀的定義和界限的若干問題仍然需要進(jìn)一步闡明，但是已經(jīng)建立了與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系[24]，但效果大小從小到中等。另外，已經(jīng)出現(xiàn)了多巴胺能獎勵系統(tǒng)異常的關(guān)系成立[25]?？傮w而言，陰性癥狀的研究可能更多地被次要陰性癥狀的改善所混淆。

雖然氯氮平被認(rèn)為是最有效的抗精神病藥物之一，但研究未能明確支持氯氮平對原發(fā)性陰性癥狀的影響。大多數(shù)研究的抗精神病藥物(氨磺必利、鹵素奧匹醇、奧氮平、喹硫平、培酮和齊拉西酮)在安慰劑治療急性精神分裂癥患者的陰性癥狀方面都有優(yōu)勢[26]。氨磺必利和齊拉西酮可能表現(xiàn)出最大的效果，因為在治療的早期階段氨磺必利和齊拉西酮具有較好的治療效果，并且隨著精神病癥狀的改善，抗精神病藥物在治療原發(fā)性陰性癥狀中并不具有顯著療效[27]?；趤碜?23例精神分裂癥患者的數(shù)據(jù)，路徑分析顯示，陰性的平均變化更大，與氟哌啶醇相比，利培酮的癥狀不可能通過與對陽性和細(xì)胞外癥狀的影響的相關(guān)性充分解釋[28]?？咕癫∷幬镆脖徽J(rèn)為有助于冷漠、平坦情緒和其他消極癥狀的發(fā)展[29]。單劑量利培酮或氟哌啶醇的研究健康志愿者證實了這種可能性：抗精神病藥物會增加陰性癥狀，特別是冷漠現(xiàn)象[30-31]。

3 NMDA受體激動劑

3.1谷氨酸能活性 有數(shù)據(jù)表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)研究中，谷氨酸的活性有助于改善精神分裂癥患者[32]。NMDA受體的功能減退可能繼發(fā)于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)系統(tǒng)對谷氨酸能錐體神經(jīng)元過度刺激的抑制作用減弱，可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性作用。推測機制為：產(chǎn)生了對NMDA受體激動劑等研究藥物的興趣，可以補償NMDA受體的功能減退。另一方面，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，GABA在未給藥的精神分裂癥中可以增加而不是減少患者和超高風(fēng)險的受試者[33]。這可能表明應(yīng)該探索疾病階段的特定藥物治療?；蛘?，代謝型谷氨酸2/3受體前體被認(rèn)為能夠使皮質(zhì)錐體神經(jīng)元的假定升高活性正常化，并且可能提供非多巴胺D2[34]。受體拮抗劑依賴機制治療精神分裂癥。該關(guān)于陰性癥狀的幾項試驗確實如此，然而除了安慰劑之外沒有找到改善。有趣的是，一項重要的研究表明，亞組藥物可以有效減少精神分裂癥癥狀的發(fā)生，在這項研究中，數(shù)據(jù)分析了精神分裂癥患者安慰劑對照代謝型谷氨酸2/3受體激動劑的試驗；在沒有5-羥色胺受體拮抗作用的情況下，只有患有早期疾病或先使用主要具有D2受體拮抗活性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)藥物治療的患者才能表現(xiàn)出來癥狀緩解，該效果特異于40 mg每日2次，80 mg未觀察到，值得注意的是，這項研究僅報告了總體陽性和陰性癥狀評分，并沒有單獨評估陰性癥狀[35]。

3.2受體的調(diào)節(jié)方式 甘氨酸、D-絲氨酸、D-環(huán)絲氨酸、肌氨酸和NMDA受體的活性以幾種方式調(diào)節(jié)，包括通過甘氨酸受體。內(nèi)源性甘氨酸、肌氨酸(D-甲基甘氨酸)、N-乙酰半胱氨酸、D-絲氨酸和β-環(huán)絲氨酸已被研究作為抗精神病藥的附加藥物。在18個隨機安慰劑對照薈萃分析谷氨酸能藥物的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了谷氨酸能對于陰性癥狀，在子量表上平均減少4個點[36]。在較小的薈萃分析中，甘氨酸加入氯氮平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)對陰性癥狀的影響[37]。

另一項薈萃分析作者得出結(jié)論，D-絲氨酸、乙酰半胱氨酸和肌氨酸作為非氯氮平抗精神病藥物的輔助藥物可能有助于治療陰性和慢性精神分裂癥的總體癥狀。但應(yīng)該指出，到目前為止，最大的甘氨酸和D-環(huán)絲氨酸試驗是陰性的，即沒有谷氨酸能藥物的顯著影響[38]。D-環(huán)絲氨酸的情況甚至可能通過與內(nèi)源性甘氨酸競爭而增加陰性癥狀。據(jù)報道，甘氨酸可改善陽性和作為非氯氮平抗精神病藥的佐劑的總體癥狀，加入氯氮平后，似乎會惡化[39]。有人提出，通過NMDA受體可能存在最佳的活性水平[40]。最近的治療策略包括嘗試通過選擇性甘氨酸再攝取抑制劑增加腦中的甘氨酸水平。

4 老藥新用的治療藥物

4.2抗抑郁藥 精神分裂癥患者經(jīng)常使用抗抑郁藥，尤其是改善抑郁癥狀，或者用來改善消極癥狀。患者大量服用抗抑郁藥可能會產(chǎn)生耐藥性?？挂钟羲幏N類繁多，發(fā)展也很快，從最早的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥到后來的單胺氧化酶抑制劑[43-45]。

4.3催產(chǎn)素 精神分裂癥是一種十分復(fù)雜、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性、病因病理機制未明的嚴(yán)重精神障礙。不同的患者可表現(xiàn)為陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知障礙、情感障礙等不同癥狀。其中，精神分裂癥患者的認(rèn)知損害越來越受到重視。認(rèn)知損害包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能、處理速度和語言等方面認(rèn)知領(lǐng)域的異常，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能殘疾，給患者及其家庭和社會都帶來了很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。近年來，研究者們對催產(chǎn)素在精神疾病病理生理作用方面的研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，特別是在精神分裂癥中，但催產(chǎn)素是否可以有效地緩解或治療精神分裂癥仍然存在著許多不確定性。關(guān)于催產(chǎn)素的藥物研究結(jié)果表明，催產(chǎn)素可以改善精神分裂癥癥狀的發(fā)生[46]。精神分裂癥患者的七項試驗(2016年前報告)中有六項試驗發(fā)現(xiàn)陰性癥狀的改善是在使用催產(chǎn)素之后，但可能的長期影響仍不清楚[47]。

4.4其他藥物 拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸和卡馬西平被注冊為抗驚厥藥，也可用作情緒穩(wěn)定劑，其活性部分與調(diào)節(jié)對谷氨酸系統(tǒng)的影響有關(guān)[48]。拉莫三嗪可導(dǎo)致健康志愿者中氯胺酮誘導(dǎo)的陰性癥狀減少。一項薈萃分析的研究表明，添加氯氮平確實改善了陰性癥狀[49]。最近的薈萃分析未發(fā)現(xiàn)對陰性癥狀有顯著影響的證據(jù)。此外，有研究表明其他抗精神病藥物(如托吡酯、丙戊酸鹽和卡馬西平)對陰性癥狀沒有影響[50]。

5 小 結(jié)

精神分裂癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳疾病，許多基因相互作用，加上危險的環(huán)境因素，共同導(dǎo)致了精神分裂癥的發(fā)生。臨床上對于精神分裂癥的診斷仍是依靠醫(yī)師的臨床經(jīng)驗和對患者多種癥狀的主觀評估，缺乏有效的客觀標(biāo)準(zhǔn)。因此，迫切需要找到一種具有高度敏感性和特異性的生物標(biāo)志物，來幫助臨床醫(yī)師對精神分裂癥做出早期診斷和早期干預(yù)。精神分裂的陰性癥狀目前在臨床上已經(jīng)引起了相關(guān)重視，在治療方面藥物治療愈加完善與進(jìn)步，特別是抗生素、抗抑郁藥物、抗驚厥藥物、催產(chǎn)素等藥物的應(yīng)用對于臨床而言幫助巨大，值得進(jìn)一步的推廣。