自身免疫性肝炎-原發性膽汁性膽管炎重疊綜合征的診治進展

許雅娜,韓子巖

(山西醫科大學第二醫院消化內科,太原030001)

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一種以肝細胞和肝膽管為靶點的免疫介導性疾病，這些疾病通常根據臨床、生化、血清學和組織學結果綜合定義。它們都具備的特征是當肝組織學出現炎性損害時，在患者體內可檢測出與之相關的自身抗體[1]。重疊綜合征(overlap syndrome，OS)是指患者在患病時或在病程中的某一階段，同時具有兩種AILD的臨床及實驗室特點，其中以自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)-原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC) OS最為常見[2]。雖然AIH-PBC OS在20世紀70年代首次被報道，但目前其發病機制仍不清楚[3-4]。一些學者將AIH-PBC OS定義為具有肝炎特征的PBC，而另一些學者將其定義為具有膽汁淤積特征的AIH[5-6]。據估計，在AIH患者中AIH-PBC OS的患病率為2%～19%，PBC患者中AIH-PBC OS[診斷采用修訂后的國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG)標準]的患病率為4.3%～9.2%[7]。因而，目前尚未制定國際公認的診斷標準及專項指南指導治療，關于其研究大多數為小樣本病例對照研究或個案報道。現就AIH-PBC OS診治方面的現狀及研究進展進行綜述，為臨床醫師對該疾病的認識及診治提供幫助。

1 AIH-PBC OS的診斷

AIH-PBC OS的診斷還沒有標準化，目前其診斷是基于患者同時存在AIH和PBC的血清學、生化和組織病理學特征。在臨床診治過程中，如果對AIH-PBC OS的診斷過于嚴謹就會導致治療不充分，不能有效地延緩及阻止疾病的進展。但若對其診斷過于寬泛，則會出現治療過度，增加藥物不良反應發生率及對肝臟自身的損傷。因此,早期識別和適當的醫療干預對于預防進展性肝病至關重要。由于缺乏國際上統一的標準，AIH-PBC OS的診斷通常較困難。以往有不同的診斷標準用于AIH-PBC OS的診斷，近年來新的診斷理念也在不斷提出。

1.1巴黎標準 Chazouillères[8]提出的巴黎標準是目前診斷AIH-PBC OS最常用的標準，并且得到了歐洲肝臟研究協會(European Association For The Study of The Liver，EASL)和美國肝病協會的認可。巴黎標準具體概括為同時或相繼出現以下各自診斷標準中的2或3條。AIH的診斷標準：①血清丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)≥5×正常值上限(upper limits of normal，ULN)；②血清IgG≥2×ULN或抗平滑肌抗體陽性；③肝組織學提示中至重度界面性肝炎或碎屑樣壞死。PBC的診斷指標：①血清堿性磷酸酶≥2×ULN或血清γ-谷氨酰轉肽酶≥5×ULN；②血清抗線立體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)/AMA-M2陽性；③肝組織學表現為特征性膽管損傷。但仍需要強調的是，中至重度碎屑樣壞死(界面性肝炎)的組織學證據是診斷AIH-PBC OS的必要條件。

Kuiper等[9]研究報道，巴黎標準對AIH-PBC OS的診斷是有效的，且靈敏度和特異度分別為92%和97%。然而，EASL制定的最新PBC診斷指南[10]指出AIH-PBC OS病情較輕者可能不符合巴黎標準。此外，在PBC的自然演變過程中，100%未治療的患者在4年內發生界面性肝炎，且有相當數量的患者在診斷時抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽性[11]。這表明符合PBC的診斷標準，若組織學有明顯的界面性肝炎且抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽性，不足以定義為OS。

1.2IAIHG評分系統 IAIHG評分系統和修訂的IAIHG評分系統[12]常用于評估PBC患者中是否存在AIH-PBC OS。鑒于評分系統中涉及項目較多，這些標準在臨床工作中的應用較F繁瑣，它們作為診斷工具的有效性受到質疑。原始及修訂的IAIHG評分系統的目的是用來區分AIH和PBC，而不是診斷AIH-PBC OS。原始及修訂的IAIHG評分系均將AMA陽性或肝組織病理學出現膽管改變作為除外PBC的項目，因此IAIHG評分系統用作AIH-PBC OS的診斷可能并不是很合理。由于原有的IAIHG評分標準較繁瑣，2008年IAIHG提出了新的簡化標準，簡化的IAIHG積分系統包括自身抗體、血清IgG水平、肝組織學改變和排除病毒性肝炎四個方面[12]。簡化的IAIHG積分系統也被用于PBC患者OS的診斷，雖然其中并未包含AMA和膽管改變，但簡化標準在AIH-PBC OS診斷中的應用也有類似的局限性。

1.3其他診斷標準 Czaja等[13]認為，使用IAIHG評分系統確診或疑似AIH的患者只要其血清AMA呈陽性都應歸類為AIH-PBC OS。Alvarez等[14]提出，IAIHG評分系統在10分以上的患者,只要同時滿足PBC的診斷標準，即可確診為AIH-PBC OS。Lohse等[15]則認為AIH-PBC OS應通過以下兩種方式進行診斷：①在同一活檢標本上同時出現膽管和肝細胞病變；②血清AMA陽性的患者同時出現堿性磷酸酶和ALT水平升高。疾病本身的特點導致不同診斷標準的提出及應用，不同診斷標準在不同情況下敏感性和特異性均有差異。

1.4自身抗體方面 自體抗體被認為是診斷和治療AILD的關鍵。目前研究已證明AIH-PBC OS與體內的多種自身抗體相關，如抗核抗體、AMA、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體等[16]。Himoto等[17]研究顯示，8例確診AIH-PBC OS的患者中4例(50.0%)出現腫瘤基因p53抗體陽性。p53抗體的出現可能有助于從PBC中區分AIH或AIH-PBC OS，有助于預測患者的良好預后，DNA損傷可引起AIH或AIH-PBC OS患者產生p53抗體。Nguyen等[18]報道，AIH-PBC OS患者中抗雙鏈DNA抗體陽性率為60%，而在單純AIH和單純PBC患者中抗雙鏈DNA抗體陽性率僅為26%和4%。因此，在PBC或AIH患者中出現抗雙鏈DNA抗體時需考慮OS的發生。然而，未來需要在更大樣本的基礎上進行進一步的研究來證實這些結果以及發現新的抗體，這對AIH-PBC OS的診斷具有重要意義。

1.5肝纖維化方面 在AIH-PBC OS患者中，發生門靜脈高壓、腹水、消化道出血、肝衰竭和死亡或需要肝移植的概率更高，5年生存率較低[19]。肝纖維化以細胞外基質的沉積為特征，被認為是各種慢性肝病進展和不良預后的預測因子。因此，準確評估肝纖維化并啟動抗纖維化干預對某些病情進展較快的AIH-PBC OS患者至關重要。肝活檢仍是評估纖維化的金標準，但也存在一些缺點，這導致了非侵入性方法的發展。瞬時彈性成像技術能夠通過檢測肝臟硬度值無創地評價肝纖維化[20]。瞬時彈性成像技術作為一種無創的肝臟活檢替代方法，已被用于檢測各種慢性肝病患者的肝纖維化。有研究表明，通過瞬時彈性成像技術檢測肝臟硬度值是一種準確可靠且無創的評估AIH-PBC OS患者肝纖維化的方法，在檢測纖維化方面，肝臟硬度值明顯優于天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)血小板比率指數、γ-谷氨酰轉肽酶血小板比率和纖維化4評分，具有更高的診斷準確性[21]。然而由于AIH-PBC OS的患病率較低，研究主要局限為患者樣本量少，需要更大規模的研究進一步證實。

2 AIH-PBC OS的治療

AIH-PBC OS是一種不常見但嚴重且可能危及生命的疾病，若不及時治療可迅速進展至肝硬化和肝衰竭，需要有經驗的肝病學家及時識別和治療。其患病率較低，導致臨床隨機對照治療試驗在這些患者中不可行，因此AIH-PBC OS的治療仍未形成統一標準。目前治療依賴于回顧性研究和治療PBC或AIH的經驗。

2.1治療基礎

2.1.1AIH的治療 當出現以下3條中任何1條時為AIH治療的絕對適應證[22]：①AST或ALT≥10×ULN；②ALT或AST≥5×ULN且IgG≥2×ULN；③出現橋接性壞死或小葉性壞死的組織學特征。此外，全身癥狀如疲勞和關節痛也被認為是AIH治療的絕對適應證。而對于臨床僅表現出輕微癥狀或無癥狀者，或僅出現輕微的組織學改變者，或實驗室結果輕度異常的患者，是否需要添加藥物治療仍存在很大爭議。免疫抑制劑是AIH治療的主要手段，首選方案通常為單用糖皮質激素(潑尼松/潑尼松龍)或聯合硫唑嘌呤治療[23]。硫唑嘌呤通常是作為AIH的一種輔助治療，但起始用藥時間可能各不相同。當出現急性肝衰竭或伴有肝硬化的嚴重肝病時，不建議一開始就使用硫唑嘌呤，因為它對肝臟有一定的毒性作用。Manns等[23]報道，布地奈德可作為潑尼松/潑尼松龍的有效替代藥物。然而，布地奈德治療AIH的經驗仍有限，與潑尼松/潑尼松龍相比，布地奈德全身不良反應發生率較低，但也存在一些缺點。對標準治療反應不充分和硫唑嘌呤耐藥的患者可能需要替代治療。Hennes等[24]研究發現，嗎替麥考酚酯可使80%對硫唑嘌呤耐藥的患者在低劑量潑尼松/潑尼松龍或不使用激素的情況下穩定緩解。Than等[25]報道環孢霉素A和他克莫司作為二線治療對大多數患者來說是有效的，但不良反應較大，需要定期監測。近年來，抗腫瘤壞死因子和抗CD20單克隆抗體等生物制劑已成功用于少數難治性AIH患者[26-27]。但由于可能產生嚴重的不利影響，這些藥物的使用應限于專門的治療中心。

2.1.2PBC的治療 目前還沒有治療PBC的藥物可以阻止疾病進展，但熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)已被證明可以減緩進展并減輕患者癥狀[10]。UDCA對大多數PBC患者安全并能延長其生存期，推薦劑量為13～15 mg(kg·d)。近年來，歐洲藥品管理局批準奧貝膽酸可作為UDCA治療失敗患者的輔佐治療，但其可能會發生嚴重的不良事件[28-29]。除非患者同時患有AIH，否則不推薦使用糖皮質激素。由于PBC是一種典型的自身免疫性疾病，因此有理由假設免疫抑制劑或生物調節劑通過抑制機體異常免疫反應而對PBC有效。但大多數評估這些藥物的臨床試驗未能使患者達到完全緩解[30-31]。在疾病終末期，唯一有效的治療方法是原位肝移植。

2.2AIH-PBC OS的治療 UDCA對AIH患者的療效并不明確，而且免疫抑制劑也未被證實對PBC患者有益。AIH-PBC OS是否除UDCA外還需要聯合免疫抑制劑治療仍有不同的觀點。雖然UDCA單獨治療可能會使部分AIH-PBC OS患者出現生化應答，但大多數患者可能需要UDCA聯合免疫抑制劑才能誘導完全應答。

2.2.1首選治療方案 EASL和IAIHG均推薦UDCA與免疫抑制劑聯合治療作為AIH-PBC OS的首選方案，對于AIH活動相對較輕的患者，建議僅從UDCA開始，如果在3個月內沒有獲得足夠的生化應答，則需添加免疫抑制劑聯合治療[10]。在開始治療前，必須權衡免疫抑制治療的風險和益處。免疫抑制治療的具體推薦方案有兩種：①單用潑尼松/潑尼松龍療法，第1周潑尼松/潑尼松龍60 mg/d，第2周40 mg/d，第3、4周30 mg/d，第5周后以20 mg/d 維持治療；②潑尼松/潑尼松龍聯合硫唑嘌呤，將上述潑尼松劑量減半，同時每日口服硫唑嘌呤50 mg[EASL推薦1～2 mg/(kg·d)]。通常情況下，在用藥后短時間內(數天至數周)血清肝酶水平會有顯著改變，而肝病理學改善常出現在3～6個月后。即使UDCA聯合免疫抑制劑醫治多年后最終達到完全應答，但在停藥后仍有很大可能復發，因此不建議早時間停藥。同時在治療過程中應預防胃腸道潰瘍、高血糖、骨折及高血壓等激素不良反應的發生。Zhang等[32]的一項薈萃分析中比較了單用UDCA與UDCA聯合免疫抑制劑治療AIH-PBC OS的療效與安全性，聯合治療確實能顯著改善患者生化指標及組織學表現，但與單獨使用UDCA相比，聯合治療并沒有改善瘙癢和黃疸的癥狀，不良事件也沒有顯著差異，沒有降低死亡率或肝移植率。雖然Zhang等[32]的薈萃分析中納入文獻的研究數量少、質量低，存在研究偏倚的擔憂，但由于納入文獻在生化指標改善方面樣本量充足，因此仍可認為聯合治療更優。

2.2.2補救治療 相當一部分患者對一線治療方案效果不佳或出現嚴重不良反應，在這種情況下可以選用替代治療方案。替代免疫抑制劑包括環孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯等，二線治療可使部分對最初單用糖皮質激素或聯合硫唑嘌呤治療無效的患者實現生化緩解。Baven-Pronk等[33]的隊列研究顯示，對硫唑嘌呤無反應或不耐受硫唑嘌呤的OS患者使用嗎替麥考酚酯治療后，大部分患者出現生化應答或緩解。無論硫唑嘌呤的治療效果如何，嗎替麥考酚酯在大多數AIH患者和OS患者中作為二線治療是有效的。此外，一份病例報告顯示，1例對UDCA聯合皮質類固醇治療無反應的OS患者在使用環孢霉素A后出現有益效果[34]。因此，對糖皮質激素和硫唑嘌呤無應答的患者可以建議換用其他免疫抑制劑治療，使一部分患者獲得治療緩解。目前，針對AILD患者的新型、有前景的藥物正在考慮和臨床試驗中，這些新藥可能改變患者的治療策略，并有望改善患者生存期和生活質量。

2.2.3其他情況 對于確診AIH或PBC的患者，若臨床表現出可疑AIH-PBC OS的特征，但不符合診斷標準的情況下，一般主張依據臨床主要疾病進行治療。以AIH為主的患者在治療上選擇免疫抑制劑，以PBC為主的患者選擇UDCA治療。近年來EASL指南[10]建議對AIH-PBC OS患者中組織學表現為重度界面性肝炎者在UDCA基礎上聯合糖皮質激素治療，對于中度界面肝炎患者，則權衡后考慮是否聯合使用激素治療。

3 小 結

因為AIH-PBC OS的臨床癥狀、生物化學及肝穿刺病理學表現各不相同，因此很難明確診斷。如果AIH患者出現膽汁淤積表現，PBC患者出現血清轉氨酶升高和高丙種球蛋白血癥，或既往控制良好的ALD患者肝功能惡化，均應考慮OS。雖然缺乏高質量的數據，但研究表明AIH-PBC OS的患者可能受益于UDCA聯合免疫抑制劑的治療。及時準確的診斷和早期干預可能改善AIH-PBC OS患者的預后。另一方面，診斷不當會導致不必要的治療以及過度治療帶來的藥物不良反應。盡管存在上述問題，但OS患者的管理和治療仍需要進行更多的研究，以評估最佳治療時間、理想的藥物制劑及其劑量、給藥和治療時間。因此，標準的、基于算法、結合實驗室和組織學參數的診斷標準，以及疾病的治療終點均是目前急需解決的問題。由于AIH-PBC OS是一種罕見疾病，改善對該病的認識和治療必然需要多個機構之間的合作，以制定標準的診斷標準和治療干預措施，指導有關治療的進一步試驗。