睡眠時間與骨質疏松癥相關性的研究進展

李金橋，趙 楠，湯旭磊

(蘭州大學第一醫院內分泌科，蘭州 730000)

骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是一種因骨量減少、骨組織微結構破壞，致使骨質脆性增加、骨密度降低，容易發生骨折的全身性骨病[1]。隨著社會人口老齡化的加劇，其患病率逐漸增加。2016年，我國60歲以上老年人OP的總患病率為36%，其中女性為49%，男性為23%[2]。骨折是OP的嚴重并發癥，2010年中國骨質疏松性骨折患者達233萬，醫療支出達649億元，預計到2050年，骨質疏松性骨折患者人數將增至599萬，醫療費用將高達1 745億元[3]，這給我國醫療經濟帶來沉重負擔。睡眠是一種重要的生理活動，隨著人們生活、工作壓力的增加，夜生活的豐富，睡眠不足、睡眠過多或入睡過晚的問題逐漸增多，與睡眠相關的慢性疾病患病風險也隨之增加[4-5]。研究顯示，睡眠不足或睡眠過多可增加OP的患病風險，其可能是OP的一個危險因素[6-8]；亦有研究顯示，睡眠時長與OP無相關性[9-10]。另有學者發現，夜間入睡過晚可使OP的患病風險增加[11]，同時入睡過早也可增加OP的患病風險[12]。目前，針對睡眠時長和入睡時間與OP相關性的研究尚存在爭議。現就睡眠時間與OP相關性的研究進展予以綜述。

1 睡眠的概述

睡眠是一種反復、可逆的神經行為狀態，其表現為相對的感知脫離和對環境的無反應性，人類的睡眠通常伴有臥床姿勢、眼睛閉合和行為靜止[13]。根據多導睡眠監測，睡眠主要分為非快動眼期與快動眼期，非快動眼期腦電圖表現為低頻高電壓的腦電波，又稱為慢波睡眠，一般非快動眼睡眠持續約90 min后轉入快動眼睡眠，快動眼睡眠僅持續幾分鐘，一個晚上的睡眠包括3～5個睡眠周期[14]。在非快動眼睡眠期，機體對外界刺激的反應逐漸降低，伴有緩慢的眼球運動，肌張力下降，心率減慢，血壓下降，呼吸頻率減慢；在快動眼睡眠期，機體進一步減少對外界刺激的反應，伴有眼球在各個方向的快速移動，肌張力進一步下降，心率、血壓波動較大，呼吸不規則，易發生呼吸暫停[15]。另外，睡眠具有鞏固記憶、調節情緒[16]、調控機體內分泌激素分泌[17]等功能。

隨著全球城市化、現代科技的快速發展及夜生活的豐富，睡眠不足、睡眠過多及晚睡的問題逐漸增加。美國45歲以上成人每天睡眠≤6 h者占31.1%，每天睡眠≥10 h者占4.1%[18]，且美國成年男性和女性在午夜至凌晨4點間入睡的比例分別為22.3%和19.8%[19]。我國居民也存在睡眠不足和睡眠過多的問題，且睡眠不足較睡眠過多的情況更嚴重[20-21]。我國一項居民睡眠時間分配調查顯示，2016年工作日24:00點后處于睡眠狀態的居民占83.7%，較2001年降低5.3%，休息日該比例為77.5%，較2001年降低10.5%，這說明無論工作日還是休息日，居民的入睡時間均有延遲趨勢，且休息日尤為明顯[22]。不適當的睡眠時間使得心血管疾病、糖尿病、肥胖等疾病的發生甚至死亡風險增加[4-5]。

2 睡眠時長與OP

保持適當的睡眠時長對維持身體健康具有重要意義，2015年美國睡眠基金會專家建議，成年人睡眠時長應為7～9 h，老年人應為7～8 h[23]。馬冠生等[24]將我國18歲及以上居民每天的睡眠時長定義為7～9 h。睡眠不足或睡眠過多時，會導致不良的健康結果發生。Moradi等[6]納入6項橫斷面研究，對31 625名40～86歲中老年女性進行的Meta分析顯示，每天睡眠≥8 h的中老年女性OP患病風險顯著增加，而每天睡眠≤7 h的中老年女性并未發現OP患病風險增加。一項對31 769名45～86歲中老年男性和女性進行的橫斷面研究顯示，校正混雜因素后，與夜間睡眠7～8 h者相比，男性和女性夜間睡眠≥9 h者的OP患病風險分別增加1.4倍和1.2倍，而夜間睡眠不足7 h者并未發現OP患病風險增加[12]。

一項以1 419名≥60歲老年男性和女性為研究對象的橫斷面研究顯示，與每天睡眠7～8 h者相比，每天睡眠<7 h者的OP患病風險增加，而每天睡眠≥9 h者OP患病風險無增加[7]。陳杰等[11]的研究顯示，校正年齡、體質指數等混雜因素后，與夜間睡眠8～9 h者相比，絕經后女性夜間睡眠<7 h者OP的發生風險增加，夜間睡眠≥9 h者的OP患病風險未增加。一項Meta分析發現，睡眠時長與OP發生風險呈U型關系，每天睡眠8～9 h，OP發生風險最低，與每天睡眠8～9 h相比，每少睡1 h，OP的患病風險增加3%，每多睡1 h，OP患病風險增加1%，且睡眠不足較睡眠過多更易發生OP[8]。

上述研究結果表明，睡眠不足或睡眠過多與OP患病風險的關系存在不一致性，可能與睡眠時長分組不同、樣本量大小、種族、地域、環境等差異有關，且多數為橫斷面研究，不能說明睡眠時長與OP的因果關系。因此，針對睡眠時長與OP的關系，未來需進行前瞻性研究。

另有學者發現，睡眠時長與OP的患病風險無相關性[9-10]。一項針對387名老年女性的研究顯示，夜間睡眠時長與骨密度無相關性，該研究人群中44%夜間睡眠不足7 h，這可能會對研究結果造成影響[9]。王穎[10]以唐山市工人醫院體檢中心及老年病科240例老年男性OP患者和非OP患者作為研究對象，進行單因素分析。結果顯示，OP組與非OP組的睡眠時長差異無統計學意義。

3 入睡時間與OP

除了睡眠不足或睡眠過多與OP相關外，有學者發現，夜間入睡過晚也可增加OP的患病風險[11]。陳杰等[11]以南京市6 510名40～79歲女性為研究對象的橫斷面研究顯示， 24:00 點以后入睡者OP發生風險是22：00～23：00點入睡者的1.69倍。而Tian等[12]的研究顯示，男性在21：00點前入睡較21：00～23：00點入睡更易患OP；且對睡眠時長和入睡時間的交互關系進行分析顯示，23：00點以后入睡且睡眠時長≥9 h者的OP患病風險增加，21：00 點前入睡且睡眠時長≥9 h者OP患病風險更高，故認為過早入睡更易患OP。上述研究結果的不一致性可能與夜間入睡時間分組、骨密度檢測儀器等差異有關。

4 睡眠時間與OP相關的可能機制

目前，有關睡眠時長、入睡時間與OP患病風險增加的相關機制尚不明確，睡眠不足、睡眠過多、晚睡或早睡與OP患病風險增加的機制可能不同。有學者認為，血清褪黑素水平降低[25]、生長激素減少[26]、糖皮質激素[27-28]和炎癥因子水平升高[29-30]可能在睡眠不足及晚睡與骨質健康中扮演重要角色。睡眠過多通常使日常鍛煉和機械負荷減少[31]，而日常鍛煉和機械負荷是OP的保護因素，故日常鍛煉和機械負荷減少可能為睡眠過多對骨質健康的影響。此外，早睡時OP患病風險亦可增加，這可能與早睡時，睡眠-覺醒模式紊亂[12]，導致糖尿病、肥胖等疾病患病風險增加[5]，進而間接導致OP患病風險增加有關。

4.1褪黑素分泌減少 褪黑素是一種由松果體分泌的神經內分泌激素，其具有促進睡眠、調節情緒、提高機體免疫力、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤等生理功能[32]。褪黑素通過光-暗周期調節，人體中褪黑素在光-暗周期的暗階段分泌，其呈現晝低夜高的節律變化，白天分泌減少并出現低谷，夜間分泌增加并達到高峰，光照過多會使褪黑素分泌減少，而晚睡致使暴露在光照下時間延長，尤其午夜至凌晨4點是褪黑素分泌的高峰期，此期間暴露于光照下，導致褪黑素的分泌被顯著抑制[25]。

褪黑素對骨骼具有保護作用，Lee等[33]研究發現，褪黑素能夠激活AMP活化的蛋白激酶通路刺激骨髓間充質干細胞的成骨分化。Ping等[34]通過動物研究發現，與未接受褪黑素治療的小鼠相比，接受褪黑素治療小鼠的顱骨骨密度增加，且高濃度組顱骨骨密度較低濃度組明顯增加；同時體外研究發現，褪黑素能抑制核因子κB信號通路，從而抑制破骨細胞形成，故認為褪黑素通過抑制破骨細胞誘導的骨吸收減少體內骨質流失。Amstrup等[35]為研究外源性褪黑素對絕經后骨質減少女性骨密度的影響，進行了一項隨機對照試驗。結果發現，與安慰劑組相比，褪黑素治療組女性的股骨頸骨密度增加，且高劑量褪黑素治療組股骨頸骨密度較低劑量褪黑素治療組明顯增加。可見，褪黑素對骨骼具有重要的保護作用，其可能為OP的治療提供新靶點。

4.2糖皮質激素水平升高 糖皮質激素是由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的激素之一，其可以調節三大營養物質的合成與代謝，具有廣泛的抗炎與免疫抑制作用[36]。睡眠不足導致糖皮質激素晝夜節律紊亂，從而使糖皮質激素水平升高[27-28]。糖皮質激素水平過高對骨骼健康具有負面影響。升高的糖皮質激素可通過抑制骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化中的Wnt/β聯蛋白信號通路，使成骨細胞生成減少，同時還可通過增加活性氧自由基含量誘導成骨細胞和骨細胞凋亡；此外，升高的糖皮質激素還可抑制成骨細胞分泌骨保護素，使核因子κB受體活化因子配體/骨保護素比例增加，破骨細胞凋亡被抑制，從而使壽命延長[37]。可見睡眠不足可使糖皮質激素水平升高，升高的糖皮質激素通過促進骨吸收，減少骨形成，使骨形成和骨吸收的動態平衡被打破，從而促使OP的發生。

4.3生長激素減少 生長激素是由腦垂體分泌的一種肽類激素，其具有促進機體生長發育和調節糖、脂肪、蛋白質的物質代謝等生理功能。大部分生長激素在健康成人的慢波睡眠中分泌，睡眠不足時，生長激素分泌水平顯著降低[26]。生長激素在體外能夠刺激成骨細胞及前軟骨細胞的分化和增殖，促進骨形成，還可促進胰島素樣生長因子-1分泌，而胰島素樣生長因子-1可刺激成骨細胞增殖和軟骨細胞分化，并能減少成骨細胞凋亡，促進骨形成[38]。Krantz等[39]在一項生長激素治療對絕經后OP女性骨密度、骨礦物含量影響的前瞻性研究中發現，與安慰劑組相比，生長激素治療組的全身骨密度和骨礦物含量在第4、5年呈劑量依賴性增加，在第10年全身骨密度和骨礦物含量降至治療前水平，但高劑量組全身骨密度及骨礦物含量仍高于低劑量組。可見，生長激素可能通過減少骨形成和降低骨密度促使OP發生。

4.4炎癥因子水平升高 研究發現，與正常睡眠小鼠相比，睡眠剝奪小鼠的血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平升高[29-30]。腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6可通過核因子κB受體活化因子配體途徑促進破骨細胞生成，誘導骨吸收，核因子κB受體活化因子配體為核因子κB受體激活劑，其由成骨前體細胞表達，與位于破骨前體細胞表面的核因子κB受體結合后，激活核因子κB，促進破骨細胞分化，增加破骨細胞活性，誘導骨吸收[40]。故睡眠不足可能通過升高腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6血清炎癥標志物水平，誘導骨吸收，促進OP的發生。

睡眠不足或晚睡可導致睡眠調控激素代謝紊亂，炎癥因子水平升高，而睡眠調控激素和炎癥因子作用于成骨細胞和破骨細胞，通過調節其生成和分化，影響骨形成和骨吸收。一般骨形成與骨吸收保持動態平衡，一旦骨形成與骨吸收的動態平衡被打破，即當骨吸收大于骨形成時，將導致OP的發生。

4.5日常鍛煉和機械負荷減少 目前認為，睡眠過多與OP的發病可能與日常鍛煉和機械負荷減少有關，日常鍛煉與機械負荷被認為是OP的保護因素[41]。Basat等[31]進行的一項前瞻性研究將絕經后女性分為無運動、強化運動、高強度運動組，結果顯示6個月后，無運動組女性的腰椎和股骨頸骨密度降低，強化運動組和高強度運動組女性的腰椎和股骨頸骨密度均增加，且高強度運動組高于強化運動組，故認為高強度負重運動可預防絕經后女性的骨質減少。睡眠過多時，日常鍛煉和機械負荷時間通常減少，從而增加OP的患病風險。

5 小 結

保持適當的睡眠時長和入睡時間可能減少OP發生，對于睡眠不足、睡眠過多或晚睡者，建議動態監測骨密度，以盡早發現OP，盡早干預。目前，有關睡眠時長及入睡時間與OP相關性的研究僅限于主觀報告的睡眠時間，缺乏客觀性，因此今后需要進行客觀睡眠時長和入睡時間的監測，進一步證實睡眠時長和入睡時間與OP的相關性。此外，睡眠時長和入睡時間與OP相關的直接發病機制尚不明確，未來需大量前瞻性基礎和臨床研究探索其相關機制，從而為OP的防治提供新理論依據。