非毒性結節性甲狀腺腫的診療進展

熊曉慧，黃漢偉

(1.廣東醫科大學研究生學院，廣東 湛江 524000； 2.廣東醫科大學附屬中山醫院 中山市陳星海醫院內分泌科，廣東 中山 528415)

近年來，甲狀腺疾病患病率不斷上升，其中非毒性結節性甲狀腺腫的患病率最高[1]。非毒性結節性甲狀腺腫是多種因素導致的甲狀腺激素分泌受損。隨著年齡的增長，由于甲狀腺細胞之間的天然異質性，其生長能力、敏感性和對各種刺激因子反應不同而出現結節性增生，導致單個或多個結節性甲狀腺腫。結節的大小和位置決定其臨床癥狀的輕重，尤其是結節直徑超過3 cm和靠近氣管的位置[1]。5%～10%的增生表現為去分化突變，最終形成惡性結節，以乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最多見，一般預后較好，但部分髓樣癌、未分化癌具有侵襲性，致死率高[2]。現就非毒性結節性甲狀腺腫的診斷及治療進展予以綜述。

1 非毒性結節性甲狀腺腫的診斷

大多數非毒性結節性甲狀腺腫患者無癥狀，少部分可出現喉部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞、疼痛(由結節急劇增大引起的疼痛，如結節內出血)[3]。甲狀腺的體檢應包括甲狀腺腫塊和頸部淋巴結的觸診，當發現甲狀腺內存在質地較硬、位置固定或迅速增長的結節時需要立即臨床評估。對所有甲狀腺結節患者進行初步評估時，應檢測甲狀腺激素水平，區分毒性與非毒性甲狀腺結節，并進行放射性核素掃描檢查，評估甲狀腺內結節的功能，最后確定結節良惡性指導下一步治療[4]。

1.1放射性核素甲狀腺顯像 臨床上利用甲狀腺細胞對碘的攝取功能，將放射性示蹤劑通過注射或口服引入體內，使患者成為發射源，進行甲狀腺閃爍掃描檢測，從而捕獲這些發射并將其轉換成光子、數字、分子信息，顯示活性甲狀腺組織的分布。由于放射性核素在甲狀腺細胞中的聚集不同，從而提供功能圖像是唯一可以評估甲狀腺區域功能的技術[5]。根據放射性核素攝取的不同，結節可分為功能亢進(“熱”結節)、無功能(“冷”結節)、功能低下(“涼”結節)，“熱”結節幾乎無惡性風險，而“冷”結節或“涼”結節的惡性風險為3%～15%，非毒性結節性甲狀腺腫主要為“冷”結節或“涼”結節，故需與惡性結節鑒別[6]。對細胞學診斷“濾泡性腫瘤可疑”患者，建議行甲狀腺閃爍掃描，如血清促甲狀腺激素處于正常范圍且未見自主功能性結節，應考慮手術。臨床常用示蹤劑有99Tcm、131I和123I，99Tcm的優點是可用性高、γ光子能量低、半衰期相對較短(約6 h)，可在較短采集時間內顯示更精確的圖像，并且吸收劑量遠低于診斷性131I的活性。與99Tcm相比，甲狀腺組織中131I和123I的集聚具有更高的特異性和持久性，便于仔細評估甲狀腺組織的碘動力學，提供更清晰的甲狀腺組織與周圍組織界限，而99Tcm作為示蹤劑可能會出現3%～8%假陽性攝取，但131I和123I可用性低、成本高，并不是所有醫療機構均可使用[7]。

1.2多普勒超聲檢查 常規甲狀腺超聲檢查(結合彩色多普勒血管分析)對非毒性結節性甲狀腺腫的篩查、診斷、良惡性鑒別、治療后監測發揮重要的作用，具有操作簡便、分辨率高、經濟實惠、無創及無電離輻射等優勢[8]。超聲評估可提供的有價值信息，如結節位置、大小(長度、寬度、深度3個徑線)、形態(是否縱橫比>1)，內部結構(回聲及包膜情況，實性、囊實性、囊性或海綿狀)、邊緣、鈣化類型以及血流情況。若結節具有微小鈣化、形態不規則、呈低回聲、縱橫比>1、血流信號豐富等特征高度提示甲狀腺癌[9]。這些特征特異性較高，但敏感性較低，單個可疑特征并不能區分結節的良惡性，同時具備至少2個以上特征才高度提示惡性結節，值得注意的是，結節數量和大小并不能作為判斷結節性質的依據。超聲甲狀腺影像報告和數據系統(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)逐漸被接受并廣泛采用。2016年美國臨床內分泌醫師學會指南將TI-RADS分為TI-RADS1(陰性，無惡性可能)、TI-RADS2(良性病變，無惡性可能)、TI-RADS3(無可疑超聲表現，惡性率1.7%)、TI-RADS4[可分為TI-RADS4a(1個可疑超聲表現，惡性率3.3%)、TI-RADS4b(2個可疑超聲表現，惡性率44.4%)、TI-RADS4c(3或4個可疑超聲表現，惡性率72.4%)]、TI-RADS5 (5個可疑超聲表現，惡性率87.5%以上)和TI-RADS6(病理學檢查確定為惡性)6類，指南建議對TI-RADS3以上分類行細胞病理學診斷[10-11]。超聲檢查還可測量甲狀腺體積，特別是經左旋甲狀腺素、放射性碘、微創消融治療后。但超聲無法評估部分遷移至上縱隔的結節，且超聲檢查的準確性有賴于超聲醫師的診斷能力，因此會存在診斷偏差。

1.3細胞病理學診斷 甲狀腺細針穿刺細胞學診斷(fine needle aspiration cytodiagnosis，FNAC)是非毒性結節性甲狀腺腫術前診斷最可靠的依據，由穿刺針獲取病變組織進行細胞病理學分析，達到區分良、惡性結節的目的，靈敏度為65%～98%，特異度可達72%～99%，超聲引導下甲狀腺FNAC較單純觸診引導FNAC更準確，可避免50%的患者進行不必要的手術治療[12]。指南推薦FNAC用于以下情況：①高風險甲狀腺病變≥10 mm；②中等風險甲狀腺病變>20 mm；③甲狀腺病變>20 mm，超聲顯示風險較低，體積增大或伴有風險病史，甲狀腺手術或微創消融治療前；④包膜下或氣管旁病變；⑤可疑淋巴結或甲狀腺組織擴散；⑥甲狀腺癌個人或家族史陽性；⑦共存的可疑臨床表現(例如發音困難)[10]。此外，指南明確指出：對直徑>5 mm且無可疑超聲標志的結節進行監測時應避免FNAC。根據甲狀腺細胞病理學Bethesda報告推薦的診斷類別：①標本無法診斷或不滿意，惡性風險1%～4%；②良性病變，惡性風險 0%～3%；③異型性或意義不明的濾泡性病變，惡性風險5%～15%；④濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，惡性風險15%～30%；⑤可疑惡性腫瘤，惡性風險 60%～75%；⑥惡性腫瘤，惡性風險 97%～99%[10]。當甲狀腺FNAC標本無法診斷或不滿意時，超過50%的病例可在重復檢查時得到滿意結果[13]。臨床上已經確診的良性或惡性結節有明確的治療方法，但有20%～30%細胞學診斷是“不確定”或“可疑”的濾泡性病變，目前無明確細胞生物學或遺傳標志物等輔助診斷，應結合免疫組織化學、分子標志物、細胞學亞型、超聲彈性成像等檢查進一步明確診斷[14]。當甲狀腺核素顯像診斷為“冷”或“涼”結節時，Baloch等[15]推薦手術切除。由于存在操作及取材范圍不同等因素的差異，FNAC陰性也不能完全排除惡性的診斷。

1.4分子檢測 臨床上非毒性結節性甲狀腺腫的甲狀腺癌發病率為5%～10%，兩者治療截然不同，因此鑒別良惡性至關重要[16]。近年來，關于甲狀腺癌分子發病機制的研究取得了顯著成果，甲狀腺FNAC的分子檢測已成為美國診斷不確定甲狀腺結節的方法。最常見的導致甲狀腺癌發展的遺傳變化為基因突變、易位和擴增，基因甲基化的擾亂和微RNA的失調。PTC中最常見的基因突變是V-Raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體 B1(V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突變，占35%～70%，95%的BRAF突變是1 799位的胸腺嘧啶與腺嘌呤的置換，導致在殘基600(V600E)處谷氨酸取代纈氨酸，導致BRAF激酶的組成性激活，從而誘導絲裂原激活蛋白激酶信號通路活化，發生甲狀腺腫瘤[17]。近年來，相關研究報道BRAF基因突變與甲狀腺疾病的不良預后相關，如甲狀腺外軟組織浸潤、淋巴結轉移、疾病侵襲性、腫瘤復發、放射性碘親和力喪失等，故應對BRAF陽性的PTC患者實施更廣泛的手術，術后要求更高劑量的放射性碘治療、更低的促甲狀腺激素抑制水平，以及更密切的隨訪[18]。轉導重排基因(rearranged during transfection，RET)是一種原癌基因，可編碼一種膜結合受體酪氨酸激酶并在甲狀腺濾泡旁細胞中高表達[18]。RET/PTC重排并非PTC的特定標記，它取決于組織學亞型、年齡、地理因素、輻射暴露和檢測方法。有研究表明，良性甲狀腺結節的RET重排可能與結節的較高生長率有關，故RET/PTC陽性的良性結節必須進行仔細隨訪[19]。RET/PTC1和RET/PTC3是RET/PTC最常見的同種型，前者在PTC的典型類型中占主導地位，后者在輻射誘導的PTC(如切爾諾貝利事件)中占主導地位，且具有更強的侵襲性[20]。研究證實，聯合檢測BRAF和RET/PTC，可提高分子檢測的靈敏度(從42.3%～69.0%增加到56.4%～78.0%)[21]。總之，分子檢測的應用減少了不必要手術或二次手術的發生，是對甲狀腺FNAC中“不確定”或“可疑”濾泡性病變的有利補充[22]。

2 治療選擇

非毒性結節性甲狀腺腫診斷成立后應考慮以下幾點：①如有甲狀腺功能障礙，應予以糾正；②檢查甲狀腺腫是否正在生長或引起阻塞癥狀；③如果一個或多個結節可疑，應排除惡性腫瘤；④確定甲狀腺腫是否需要治療。管理方法主要包括：①良性無癥狀隨訪即可；②惡性或胸骨后異位手術切除；③良性有癥狀可手術或微創治療；④不能診斷或綜合評估后仍無法確診，可選擇隨訪或手術治療。

2.1手術治療 非毒性結節性甲狀腺腫的主要手術方式包括甲狀腺葉切除術(主葉)和全甲狀腺切除術，其中全甲狀腺切除術和次全切除術的并發癥發生率相似(如甲狀旁腺功能減退和聲帶麻痹發生率分別為20%～30%、5%～11%)，由于接受次全切除術的患者通常在10年內會再次復發，且并發癥的風險可隨再次手術而升高，特別是年輕患者應首選甲狀腺全切除術，但最佳手術方法仍有爭議[23-24]。一項對50 445例行甲狀腺全切術或次全切除術患者進行術后隨訪的薈萃分析發現，甲狀腺功能減退發生率為10.9%～48.8%，故認為甲狀腺全切除術后應終身激素替代治療，而甲狀腺部分切除術應出現甲狀腺功能減退后才治療[25]。手術損傷甲狀旁腺，即使是暫時性甲狀旁腺功能減退也可能出現潛在致命并發癥，故甲狀腺手術必須由專業甲狀腺外科醫師權衡利弊后實施。

隨著醫學模式的轉變，非毒性結節性甲狀腺腫的治療逐漸向微創發展。微創治療方法主要有經皮激光消融術、高強度聚焦超聲消融、射頻消融和微波消融(microwave ablation，MWA)[26-29]。微創手術優勢是無醫源性甲狀腺功能減退癥，頸部美觀，成本較低，不良事件少。MWA是近年來備受關注的局部熱消融技術，隨著該技術在肝臟、腎臟、腎上腺、肺臟等良惡性腫瘤中的應用，為非毒性結節性甲狀腺腫的治療帶來了新的希望。

2.2MWA治療 MWA由微波發生器、柔性低損耗同軸電纜和冷卻軸天線組成，發電機可在2 450 MHz以脈沖或連續能量的形式產生1～100 W功率，內冷針天線(16 G)的直徑為1.6 mm或1.9 mm，長度為3～5 mm，并涂覆聚四氟乙烯以防止組織粘連[30]。術前注射“液體隔離帶”保護甲狀腺周圍組織，在超聲引導下直接將MWA電極穿刺到甲狀腺結節組織內，微波儀以微波針作為輻射天線電極開始發射電磁波并形成微波能量，使結節內組織中的水分子發生振動、旋轉產生熱量，導致目標組織的熱凝聚，在幾秒內溫度迅速升至60 ℃，細胞因高熱脫水瞬間產生不可逆的熱凝固壞死，壞死的結節組織被逐漸吸收。該治療手段的特點為局部治療，有獨立的冷循環系統，通過控制針桿發熱宏觀把控溫度，防止消融區域溫度過高，從而控制靶組織的碳化作用和保證周圍正常組織的安全。MWA的特征是：①不受電流傳導和組織碳化影響，產生能量更強、消融時間更快、消融區域更大；②固定功率，增加消融功率與消融效果呈正相關，但達到一定程度時亦會出現平臺期；③微波穿透深度的局限性和碳化帶的出現是造成微波功率與時間及微波凝固范圍非同比增長的主要原因[30]。故不能靠隨意增加微波輻射功率及延長輻射時間來達到增加MWA范圍的目的，對于體積較大的結節應分期、多針治療。與MWA手術相關的主要并發癥包括喉返神經麻痹和霍納綜合征，部分患者出現短暫的聲音改變可在24 h內恢復，疼痛是手術過程中最常見的癥狀，有時會放射到耳朵、肩膀、下頜和上胸部，可在治療暫停或微波功率降低時緩解，治療后不需要鎮痛藥[31]。

MWA治療非毒性結節性甲狀腺腫術后1、3、6、12個月應常規進行超聲檢查和臨床癥狀評估。一項大型系列研究結果表明，在6個月的隨訪中，MWA的平均結節體積縮小率為65%(58%主要為實性結節，83%為混合結節，88%為主要囊性結節)，其中30.7%的結節消失[32]。Liu等[33]對435例甲狀腺結節患者的474個良性甲狀腺結節(主要為非毒性結節性甲狀腺腫)進行超聲引導下MWA，在治療前和治療后第1、3、6、12個月以及隨后每6個月測量結節體積和檢測甲狀腺功能的研究顯示，所有甲狀腺結節的體積均明顯縮小，治療前平均體積為(13.07±0.95) mL，隨訪12個月時平均體積為(1.14±0.26) mL，平均體積縮小率為90%，最終體積縮小率為94%，治療后未觀察到嚴重并發癥。消融術后24 h內甲狀腺球蛋白水平顯著升高，但通常3個月后逐漸降至正常，后期隨訪中甲狀腺激素基本不會受到影響。總之，超聲引導下MWA可顯著縮小結節體積，改善患者臨床癥狀，減少并發癥發生，滿足患者審美需求，并對患者的生理和心理影響較小，可作為安全有效的手術替代方法。

3 小 結

甲狀腺是人體重要的內分泌器官，甲狀腺激素的分泌容易受到內外環境的影響，隨著時間的延長出現各種甲狀腺疾病。非毒性結節性甲狀腺腫在體檢或偶然各種成像過程中經常發現。任何甲狀腺內孤立或多個結節的生長都要足夠重視，即使是完全良性的結節也可能迅速生長出現壓迫不適，特別當甲狀腺顯像為非“熱”結節時，鑒別其良惡性顯得尤為重要，這關系到后續隨訪或治療的選擇。目前，甲狀腺FNAC仍是診斷甲狀腺內結節分化的最佳方法，但對于甲狀腺FNAC為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤時仍無法產生確鑿的診斷。分子生物學的進步使通過甲狀腺FNAC獲得外周血、術后甲狀腺組織材料和細胞學標本中的基因突變和甲基化成為可能，故將分子生物學技術引入非毒性結節性甲狀腺腫的術前診斷是一種有價值的方法。從分子研究中獲得的知識可能有助于確定非毒性結節性甲狀腺腫患者的隨訪頻率并篩選出可能發展為甲狀腺癌的患者，做到早期預防和治療。臨床上，MWA治療良性癥狀性非毒性結節性甲狀腺腫效果確切，但仍缺乏大樣本臨床試驗及循證醫學證據，有待更多前瞻性隨機性研究支持。