下肢靜脈曲張危險因素的研究進展

商之涵，盧岳青，劉文飛，董 翼，方 勇

(解放軍第三〇五醫院普外科，北京100017)

下肢靜脈曲張主要是指下肢淺靜脈彎曲、膨出、扭曲、擴張和伸展，以腿部沉重感、腫脹感和疼痛為常見癥狀，有時也可伴有瘙癢、針刺感、燒灼感及下肢皮膚營養障礙性改變。此外，2018年Yetkin等[1]首次發現并提出，將下肢瘀斑列為靜脈曲張的新征象(瘀斑是指下肢皮膚上>3 mm的出血性病變，形成扁平、圓形或不規則、藍色或紫色斑塊)。下肢靜脈曲張是一般人群中最常見的疾病之一，近年來的流行病學統計報告指出，慢性靜脈疾病的流行率為40%～70%，靜脈曲張影響了73%的女性和56%的男性[1-2]。其嚴重影響著患者健康和生活質量，造成家庭和社會的醫療負擔。下肢靜脈曲張是下肢靜脈性潰瘍的發病基礎，呈漸進式發展，多是最早出現下肢靜脈曲張，然后演變為下肢淤積型皮炎，最后發生靜脈性潰瘍[3]。由于病變初期往往癥狀輕微，多數患者未獲得及時有效的干預，導致后期嚴重影響生活質量并增加多余的醫療負擔。然而，目前學界對下肢靜脈曲張的各項研究尚無定論，分析探討其相關危險因素可為下肢靜脈曲張的早期防治工作提供有效依據。

1 遺 傳

遺傳與基因在下肢靜脈曲張的發生中起重要作用。Fokou等[4]對撒哈拉以南非洲地區319例慢性靜脈疾病患者的研究顯示，17.7%的患者有慢性靜脈疾病的家族病史，有家族病史的患者中母親患病占52.6%，父親患病占42.1%，而父母雙方均患病情況的占5.3%。而Crebassa等[5]納入21 319例下肢靜脈曲張患者橫斷面研究報道，60.4%的患者有慢性靜脈疾病的家族病史，父親患病占7.5%，母親患病占40.9%，父母雙方均患病的情況占12.0%。有學者從細胞分子水平對遺傳因素導致下肢靜脈曲張的機制進行了探索。Shadrina等[6]的研究證實了涉及炎癥和血管發育的基因多態性在靜脈曲張遺傳易感性中的作用，且大多數多態性位于或接近于參與血管發育、重塑和炎癥反應調節的基因。Studennikova等[7]在對兒童和青少年靜脈曲張患病情況的研究中發現，靜脈曲張的轉變是無分化結締組織發育不良的一種微小現象，是纖維結構和細胞外基質的異常導致的細胞壁失效。Shadrina等[8]分析了俄羅斯族單核苷酸多態性rs13155212和AGGF1基因(G斑塊和FHA結構域1的血管生成因子)中rs7704267與腿部靜脈曲張風險的關系，認為AGGF1基因多態性不增加俄羅斯民族腿部靜脈曲張的風險或影響較低，需要在對較大的群體進行分析后才能揭示。此外，Salnikova等[9]研究指出，MYH9基因與下肢靜脈曲張明顯關聯。

2 年 齡

有研究指出，靜脈曲張是一種慢性退行性疾病，發生率隨年齡的增長而增加,高齡是下慢性靜脈疾病的相關風險因素[3,10]。原因可能與隨年齡的增長靜脈瓣膜張力逐漸降低有關。并且老年人常因小腿肌肉泵功能減弱，不足以對抗靜脈流出阻力，造成血液回流困難，下肢靜脈持續高壓，從而形成下肢靜脈曲張[11]。比利時和盧森堡的一項流行病研究顯示[12]，年齡是慢性靜脈疾病的主要危險因素，年齡的增長會導致更嚴重的臨床征象(CEAP中的C分級)、更多的癥狀以及更低的生活質量(GIS評分)。丹麥的一項跟蹤調查也顯示，無論男性還是女性年齡都是下肢靜脈曲張的風險因素之一[13]。

3 身高與體重

身高是下肢靜脈曲張的預期危險因素之一。國內一項對于駐京某衛戍部隊戰士的流行病學調查也發現[14]，身高180 cm以上戰士下肢靜脈曲張患病率較其他身高組高，認為可能與身高造成的下肢血管靜脈壓力增大有關。目前雖無獨立研究證實身高是下肢靜脈曲張的單因素變量，但研究顯示下肢靜脈曲張與體質指數(body mass index，BMI)有關，肥胖在下肢靜脈曲張的癥狀及病因學中有重要影響。體重與原發性靜脈疾病的臨床嚴重程度有密切關系，超重和肥胖是慢性原發性靜脈疾病患者病情加重的危險因素[15]。肥胖產生的體重壓力會造成股靜脈血液回流受阻，同時，肥胖人群的血液黏稠對股靜脈回流產生阻礙，并可能增加炎癥風險，從而導致下肢靜脈曲張。Engelberger等[16]的一項研究驗證了相比非肥胖受試者，肥胖受試者每日下肢體積更大的假設，認為肥胖是下肢體積增大的一項獨立預測因素，可能與肥胖個體的靜脈瓣膜功能會逐漸失效的潛在機制有關。Fokou等[4]的研究則顯示，肥胖是下肢靜脈曲張的第二大危險因素。根據多元分析，在超重(BMI為25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)患者中，慢性靜脈疾病的臨床征象(CEAP的C級別)顯著提高，且在肥胖人群中更明顯[17]。Lee等[18]的研究認為肥胖與慢性靜脈功能不全的進展有關。Seidel等[19]進一步分析發現，女性(r=0.43)的BMI與臨床征象分級(CEAP中C的分級)呈正相關，但男性(r=0.07)卻未見BMI與臨床征象分級(CEAP中C的分級)的相關性。

4 性 別

由于妊娠、激素、生活習慣等方面的特性，女性罹患下肢靜脈曲張的比例普遍高于男性。Vuylsteke 等[12]研究顯示，在所有年齡組中(包括18～34歲，35～50歲，51～64歲，≥65歲組)，女性的臨床征象分級(CEAP中C的分級)的嚴重程度均明顯高于男性(P<0.001)，且每一年齡組中，女性妊娠例數與臨床征象分級(CEAP中C的分級)顯著相關，即妊娠次數多的女性臨床征象(CEAP中的C分級)更高。靜脈曲張在妊娠期間尤為常見。Kasperczak等[20]觀察發現，妊娠前3個月(即妊娠前期)時未檢出靜脈缺陷癥狀的孕婦隨孕周的增加，出現靜脈曲張情況也增加，在妊娠中晚期時慢性靜脈疾病的發生率較妊娠初期顯著增高，且在妊娠晚期最為明顯。此外，下肢靜脈曲張在女性中高發還可能與激素、藥物等因素有關。俄羅斯的一項人口學分析也得出，絕經是慢性靜脈疾病的危險因素，更年期也是靜脈曲張的危險因素[21]。還有研究發現，女性服用避孕藥物也是慢性靜脈疾病的風險因素[22]。在生活方式上，女性普遍會穿高跟鞋，鞋跟在3.5 cm以上時會對小腿肌肉產生負累，而當高跟鞋在7 cm以上時，下肢靜脈的壓力顯著增高，罹患風險顯著增大[23]。

5 職 業

在不同的職業人群中，下肢靜脈曲張的患病率存在較大差異。這主要與不同職業的工作環境、性質及工作要求所導致的重體力勞動、長久站立等行為有關[14]。有調查發現，從事農業和重體力勞動者下肢靜脈曲張患病率明顯高于輕中度體力勞動者[24]。而在下肢靜脈曲張伴靜脈潰瘍患者中，重體力工作者比例也顯著高于單純靜脈曲張患者[25]。有調查顯示，煤井礦下一線職工的發病率為21.63%，醫護人員為20.67%，中學教師為16.36%，導購員為38.10%，顯著高于一般人群，長時間站立是較為公認的危險因素[26-29]。一項調查分析發現，護士下肢靜脈曲張的發病與日常工作強度及站立時長呈正相關[30]。伊朗東北部一項橫斷面研究結果顯示，女性美發師靜脈曲張的患病率為47.7%，且下肢靜脈曲張的發生與站立時間顯著相關[31]。駐京某衛戍部隊的一項流行病學調查顯示[14]，衛戍部隊戰士下肢靜脈曲張的患病率較高，相較于其他級別軍事單位，一方面，國家級軍事單位警衛任務要求更高，在站立姿勢、腰帶束緊程度、服裝、身高等均嚴格，另一方面，高級別重要軍事單位哨位多，執勤任務繁重，站崗執勤戰士單人單次最長曾達12 h，因此駐京衛戍部隊戰士的患病率也隨著單位級別的增高而增加。因此認為，久站時，小腿腓腸肌處于松弛狀態，難以將血液泵回心臟，加之人體自身重力作用，使得腿部靜脈壓力過大，進而導致下肢淺靜脈曲張。基于上述因素，重體力勞動時，下肢靜脈瓣膜又因承受過大額外壓力更易造成下肢靜脈曲張。

6 地理環境

在不同的地理區域，下肢靜脈曲張也呈現出不同水平的發病率，在亞洲慢性靜脈疾病的發病率為51.93%，而東歐、拉丁美洲及西歐的發病率分別為70.18%、68.11%、61.65%[22]。近年來，國際靜脈聯盟項目的參與國家相繼報道了各自的國內發病率，其中西班牙為48.5%，比利時和盧森堡為61.3%，巴基斯坦為38.4%，俄羅斯為69.3%[12,21,32-33]。盡管部分數據間尚未系統的校正研究偏差，但地區間差異情況指示下肢靜脈曲張可能與各地區的地理條件、氣候環境及社會生活等方面的差異有關。有學者指出，發展中國家對于疾病流行率的數據欠缺，尤其是無癥狀的周圍動脈疾病的診斷與統計[34]。de Souza等[35]對巴西東北部的一項社會人口學調查發現，原發性靜脈潰瘍疾病在低收入患者中更為普遍。Kanchanabat和Stapanavatr[36]的研究報道顯示，泰國患者的平均年齡較西方患者小。再如，在非洲撒哈拉以南的喀麥隆地區，下肢靜脈曲張的發病較西方國家呈年輕化，研究者認為與以下原因有關：①早期難以察覺黑皮膚患者的毛細血管擴張征象；②與地區內文化和習俗禁忌影響患者就醫行為有關；③暴露在炎熱氣候環境中會使靜脈疾病惡化[4]。Piérard-Franchimont等[37]研究證實了腿部慢性靜脈疾病的發病有明顯的季節性變化，且與溫度成反比，主要與環境溫度變化導致的血管舒縮現象相關[38]，提議在未來研究中納入氣候因素作為考慮。此外，還有研究發現，非裔美國人與西班牙裔、非西班牙裔白人、亞裔等不同種族的人群在疾病特征上也會出現差異[4]。

7 基礎疾病

下肢靜脈曲張也可繼發于某些疾病，包括下肢深靜脈血栓形成后綜合征、髂靜脈壓迫綜合征、布加綜合征等[39]。此外，一些遺傳病，如Klippel-Trenaunay綜合征、CADASIL、FOXC基因突變、desmuli失調和Ehlers-Danlos綜合征等在早期就會出現下肢靜脈曲張[40]。Lesnyak等[41]的研究還發現，與健康的同齡人相比，40～60歲的膝上型膝關節骨關節炎患者更容易出現慢性靜脈功能不全的癥狀，膝上型膝關節骨關節炎的患者被診斷為下肢靜脈曲張的比例為43%，并且有慢性靜脈功能不全的跡象。Talic等[42]評估了青少年特發性脊柱側凸對下肢靜脈曲張發病的影響，結果表明，與無青少年特發性脊柱側凸病史的對照組相比，有青少年特發性脊柱側凸病史的患者下肢靜脈曲張病的發生率更高[8.1%(7/87)比25.8%(23/89)]。

8 小 結

近年來，越來越多的學者對下肢靜脈曲張進行了多方面研究，試圖探索其相關病因及發病機制，但仍尚未形成對其確切的闡述。大多數研究尚未在細胞分子水平上深入開展，且許多仍停留在對久坐久站等傳統觀點的重復論證。下肢靜脈曲張是一項慢性漸進性血管外科疾病，明確危險因素對其早期預防及治療具有重要意義。相信隨著醫學技術的發展，下肢靜脈曲張的相關研究將更為全面。