維持性血液透析患者微炎癥狀態的治療進展

胡美玲，蒙如慶

(1.右江民族醫學院研究生院，廣西 百色 533000； 2.河池市人民醫院腎內科，廣西 河池 547000)

流行病學調查數據顯示，我國慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的患病率約為10.8%[1]。隨著人們生活水平的提高、飲食結構的改變及人口老齡化，糖尿病、高血壓病等導致終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)的比例逐年升高，其發病率在未來10年將大幅度上升，維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者亦會越來越多，這將給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。近年來，雖然血液透析質量不斷提高，各種血液凈化治療新模式發展迅猛，但MHD患者的并發癥(微炎癥狀態)仍較常見，嚴重影響患者的生活質量與壽命。MHD患者的微炎癥狀態是以循環中促炎性細胞因子釋放為中心的非感染性、慢性、持續性免疫炎癥反應，是MHD患者眾多慢性并發癥的基礎。研究發現，微炎癥狀態在ESRD開始透析前就已經存在，其與MHD患者臨床不良結局(全因病死率、心血管事件、蛋白質能量消耗障礙、認知功能障礙、貧血、腎性骨病等)的發生發展密切相關[2-4]，是導致MHD患者生存質量下降、住院率及病死率升高的重要原因之一。可見，改善MHD患者的微炎癥狀態是提高其生存質量及延長壽命的重要研究方向。現就MHD患者微炎癥狀態的治療進展予以綜述。

1 微炎癥狀態概述

微炎癥狀態是指以單核巨噬細胞系統激活為中心的輕微、緩慢、持續性免疫炎癥反應，其由非病原微生物感染引起，以循環中白細胞介素(interleukin,IL)1、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等促炎細胞因子水平輕度升高為主要表現。微炎癥狀態是ESRD患者較為普遍存在的病理狀態，隨著患者腎臟功能下降其發病率逐漸升高，且在MHD患者中微炎癥狀態更為明顯[5]。目前，MHD患者微炎癥狀態的發病機制尚未完全明確，其相關機制可能與多種因素引起的體內免疫失調及炎癥激活有關：①ESRD患者腎小球濾過功能下降，細胞因子清除能力降低，但此時體內炎性因子產生增加，故導致循環中炎性因子水平升高；②遺傳因素、生活方式及飲食習慣等表觀遺傳學改變和體內尿毒癥毒素蓄積可進一步激活體內的炎癥反應；③MHD患者的深靜脈透析導管、動靜脈瘺、移植物等導致的感染及血栓事件均在體內提供了額外的炎癥刺激，且血液透析本身亦可引起促炎細胞因子的轉錄，從而加重全身炎癥反應的發生、發展[6]；④MHD患者尿毒癥毒素代謝及飲食習慣的改變可導致腸道菌群失調和黏膜屏障功能障礙，引起體內腸道細菌及尿毒癥毒素的轉移，進一步促進全身炎癥反應的發生。

2 微炎癥狀態的治療

2.1藥物治療

2.1.1他汀類藥物 心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MHD患者的主要死亡原因，具有發病早、患病率高、病死率高的特點。其中，傳統危險因素只能部分解釋這一人群中過早的心血管負擔，而非傳統危險因素(持續的微炎癥狀態)不僅可直接參與MHD患者的動脈粥樣硬化形成，還具有促進血管內皮細胞黏附、平滑肌細胞遷移和增殖的作用。他汀類藥物對腎臟的保護作用不僅體現在降脂效應上，還可通過改善內皮細胞功能、減輕炎癥反應、減少氧化應激、抑制血小板聚集、減輕足細胞損傷等發揮腎臟保護作用。Abe等[7]發現，匹伐他汀和瑞舒伐他汀可顯著降低CKD患者的CRP水平。徐芳等[8]給予MHD患者羅伐他汀治療3個月后發現，治療組的CRP、IL-6、TNF-α水平較對照組明顯降低。目前認為，他汀類藥物對改善非透析CKD患者的微炎癥狀態及CVD有益。改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)推薦，所有年齡超過50歲的非透析CKD患者使用他汀類藥物治療[9]。但他汀類藥物在MHD患者中的使用仍存在較大爭議，部分KDIGO專家不建議在該人群中常規使用他汀類藥物。Baigent等[10]在一項大型隨機臨床試驗中發現，與非透析患者相比，他汀類藥物并未顯著影響透析患者CVD的發病率和病死率。雖然他汀類藥物在MHD患者中的應用尚缺乏有效證據，但研究認為其使用不會增加不良事件的發生，且在預期壽命較長、等待腎移植及心血管事件二級預防MHD患者的使用中得到認可[11-13]。臨床上，MHD患者在使用他汀類藥物前應充分評估和權衡其風險與益處。

2.1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑 RAAS顯著影響CKD的進展，而MHD患者由于水鈉潴留、電解質紊亂等因素普遍存在RAAS過度活化現象。RAAS與MHD患者的高CVD發病率和病死率有關，其不僅是控制血壓的重要因素，還是動脈粥樣硬化進展的調節因子。同時，RAAS過度激活可致循環中白細胞持續激活并募集到炎癥部位，促進動脈粥樣硬化斑塊的發展[14]。此外，RAAS的主要作用成分血管緊張素Ⅱ對血管壁有促炎作用，其可誘導體內細胞因子、趨化因子和黏附分子的產生，直接激活炎性細胞，使循環中的CRP、IL-6及TNF-α等炎性因子增加。Trojanowicz等[15]研究發現，尿毒癥在促進單核細胞血管緊張素轉換酶過度活化的同時亦可抑制血管緊張素轉換酶2的產生，使循環血管緊張素Ⅱ水平升高，從而增強內皮細胞黏附和單核細胞遷移。Kayabasi等[16]研究發現，RAAS抑制劑能改善MHD患者的微炎癥狀態。目前，RAAS抑制劑已普遍用于改善CKD患者的蛋白尿和延緩CKD患者的腎功能進展，但由于對不良反應(高鉀血癥)的擔憂，其在ESRD患者中的應用受到限制。可見，RAAS抑制劑對透析患者的生存獲益仍需進一步研究。

2.1.3維生素D CKD患者由于營養攝入障礙、陽光照射減少、尿液中維生素D結合蛋白丟失過多及炎癥反應增強等因素易出現維生素D缺失癥。維生素D缺失與CKD(包括MHD)患者的病死率及CVD有關，這可能是因為維生素D缺失導致過度血管鈣化、左心室肥大及左心室功能障礙[17]。Carvalho等[18]發現，維生素D具有抗炎及改善透析患者淋巴細胞上維生素D細胞內調節酶的作用。在一項雙盲、隨機、對照試驗中，學者發現維生素D可通過下調核因子κB活性抑制促炎癥狀態，阻礙IL-6、IL-12、干擾素和TNF的產生，并增加抗炎細胞因子的表達[19]。此外，動物實驗證實活性維生素D可直接抑制心臟和腎臟中腎素基因的表達，間接減少成纖維細胞生長因子23的表達，使CVD的發病率和病死率降低，且該作用與鈣磷代謝的調節無關[20]。雖然維生素D缺乏與CKD和MHD患者的病死率有關，但過量補充維生素D會導致血管鈣化的風險增加，所以目前補充維生素D是否可以改善CKD和MHD患者的總體病死率仍存在爭議。2017年，KDIGO建議糾正MHD患者中25-羥維生素D的缺乏，并提出維持透析期間血清25-羥維生素D>75 nmol/L，但補充維生素D的確切方案(劑量和頻率)尚未明確定義[21]。

2.1.4左旋肉堿 左旋肉堿是一種低分子量的水溶性必需營養素，由于其分子量小，與血漿白蛋白結合率極低，在透析期間血漿水平明顯降低。研究證實，左旋肉堿具有降壓、抗氧化、抗炎等作用，其在體內可被腸桿菌降解轉化為與CVD發生有關的三甲胺-N-氧化物，左旋肉堿缺乏會引起心肌病、心律失常、肌肉無力、肌肉痙攣、胰島素抵抗、血漿脂質改變和促紅細胞生成素抵抗性貧血等[22]。既往文獻報道，左旋肉堿降低MHD患者的炎性因子水平可能與其顯著降低c-Jun氨基端激酶活性有關[23]。因為炎癥標志物(CRP和血清淀粉樣蛋白A)的合成主要受細胞因子IL-6的調節，而c-Jun氨基端激酶活性降低可引起血清IL-6降低。Grazi等[24]研究表明，給予MHD患者補充左旋肉堿6個月后血清CRP從(8.8±6.5) mg/L降至(4.2±1.7) mg/L，12個月后降至(5.0±3.6) mg/L。Chen等[25]的薈萃分析顯示，左旋肉堿可顯著降低MHD患者的血清CRP水平。左旋肉堿是治療MHD患者微炎癥狀態及其并發癥的合理方法，但仍需進一步大樣本隨機對照研究確認其對MHD患者炎性細胞因子的影響。

2.1.5抗氧化劑 糾正氧化應激是血液透析的另一種重要抗炎干預措施，是廣大血液透析工作者關心和研究的熱點問題。氧化應激使體內氧自由基及其相關代謝產物過度增加，其可直接損傷細胞DNA、蛋白質，引起細胞代謝、結構及功能紊亂。CKD患者腎功能下降導致其抗氧化能力減弱，而血液透析治療可加重患者體內的氧化應激反應，是MHD患者體內持續微炎癥狀態的主要原因之一。抗氧化治療能改善CKD患者的微炎癥狀態，降低血液透析患者心血管事件及死亡風險。目前，常見的抗氧化劑有谷胱甘肽、ω-3脂肪酸、維生素E、維生素C、葉酸等，其中還原型谷胱甘肽在參與體內抗氧化、清除氧自由基方面具有重要作用。趙艷艷[26]發現，還原型谷胱甘肽可以抑制反映機體炎癥程度的Toll樣受體/髓樣分化因子88信號通路活化，減輕體內的微炎癥狀態。ω-3多不飽和脂肪酸是人體必需的脂肪酸，具有保護心血管和減輕炎癥損傷的作用。與一般人群相比，MHD患者的血清ω-3多不飽和脂肪酸水平降低[27]。Gharekhani等[28]對MHD患者進行4個月的ω-3多不飽和脂肪酸治療后發現，患者的血清IL-6、TNF-α、CRP水平降低，且維生素E亦可顯著降低MHD患者的CRP水平[29]。Yang等[30]的薈萃分析表明，維生素E涂層透析器可以減輕氧化應激和炎癥狀態且不影響透析充分性；同時，抗氧化劑(α硫辛酸、γ生育酚、二十二碳五烯酸、N-乙酰半胱氨酸)包被的透析膜也是抗氧化應激的一種治療方法。可見，抗氧化劑對減輕MHD患者的微炎癥狀態有一定療效，但目前尚缺乏抗氧化劑改善臨床結局的研究。

2.1.6抗細胞因子藥物 在CKD患者中，靶向抗細胞因子治療是具有吸引力的研究方向，因為特異性抗IL-1、抗IL-6和抗TNF-α治療已在除CKD患者外的人群中得到研究或應用。Hung等[31]的研究顯示，IL-1抑制劑可減輕血液透析患者的微炎癥狀況。一項針對Ⅲ～Ⅳ期CKD患者的隨機、雙盲、對照試驗發現，IL-1抑制劑在降低患者CRP水平的同時亦可改善與心血管事件發生有關的血管內皮功能障礙[32]。Ridker等[33]研究發現，IL-1抑制劑可減少穩定性心肌梗死后CKD患者不良心血管事件的發生，但該研究未納入嚴重CKD患者[估算的腎小球濾過率<30 mL/(min·1.73 m2)]，故該結論是否適用于晚期CKD患者和MHD患者尚未明確。輔助性T細胞1選擇性抑制劑——己酮可可堿可抑制TNF-α、IL-6等促炎細胞因子的合成。Goicoechea等[34]對CKDⅢ期以上患者給予己酮可可堿治療12周后發現，CRP、TNF-α和纖維蛋白原水平顯著降低。一項小型隨機對照試驗發現，己酮可可堿可明顯降低MHD患者的CRP水平[35]。可見，靶向抗細胞因子療法是一種潛在的新穎且有吸引力的方法。

2.1.7其他 生長激素作為蛋白質合成劑，其調節炎癥反應功能也成為研究熱點。MHD患者因體內炎癥狀態抑制生長激素分泌可導致蛋白質合成障礙，在一項大型多中心隨機對照試驗中，給予MHD患者補充生長激素后其CRP和同型半胱氨酸水平顯著降低[36]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑在抗炎、抗氧化應激、抗動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、免疫反應中也發揮重要作用，其可抑制炎性因子的表達及誘導免疫細胞抗炎表型的分化。Elsayed等[37]研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑是治療MHD患者氧化應激相關并發癥的有效措施。另外，有文獻報道，中藥(川芎、丹參、苦參、黃芪、冬蟲夏草、葛根素、莪術等)和中成藥(尿毒清顆粒、腎衰合劑、益腎化濕顆粒等)均具有改善CKD患者微炎癥狀態的作用[38-39]。

2.2非藥物治療

2.2.1生活方式干預 一些非藥物治療措施在減輕CKD和慢性透析患者的微炎癥狀態中也發揮良好作用。MHD患者的身體功能和運動能力較健康人群顯著下降，透析間期適當增加體力活動可減輕ESRD患者的微炎癥狀態，改善其生存和生活質量，被認為是廉價、有效的干預措施，但不同個體反應不一致。同時，各種膳食補充劑[包括兒茶素(綠茶提取物)、魚油、大豆異黃酮、姜黃素、低膳食果糖、石榴汁、纖維素、益生菌等]亦可改善MHD患者的微炎癥狀態。Shema-Didi等[40]進行隨機對照試驗發現，攝入石榴汁可改善MHD患者的氧化應激、微炎癥狀態和感染率。Guebre-Egziabher等[41]研究發現，魚油可通過上調CKD非透析患者的脂肪因子基因將脂肪組織的基因表達譜改變為抗炎狀態。另外，膳食纖維攝入對CKD和ESRD患者有利，補充膳食纖維可降低患者腸道內一些與蛋白質結合的尿毒癥毒素血漿水平，但臨床上增加膳食纖維攝入量可能帶來鉀攝入量增加的風險[42]。近年來，學者發現腸道微生物菌群失調與CKD和ESRD患者病情進展、CVD風險、尿毒癥毒素水平及炎癥反應密切相關[43]。研究表明，益生菌在維持腸道微生物平衡、減輕CKD和尿毒癥患者的微炎癥狀態及其相關并發癥方面具有積極作用[44]。可見，適當的運動及補充各種膳食補充劑對減少MHD患者的微炎癥狀態有效。

2.2.2透析優化 血液透析中多種因素可誘發微炎癥反應，故消除引發炎癥反應的因素和直接去除炎性介質成為減輕與透析相關炎癥負荷的主要方法。目前，改善MHD患者微炎癥狀態的常用干預措施包括使用生物相容性好的透析膜、嚴格控制透析用水純度標準、使用超純透析液、提高透析充分性、血液透析濾過及血液灌流等。研究表明，使用超純透析液可明顯改善MHD患者的微炎癥狀態[45]；生物相容性好的透析膜能更好地清除尿毒癥毒素及炎性因子，減輕透析膜誘發的微炎癥反應[46]；而血液透析濾過、血液灌流可通過對流、吸附額外炎性因子降低炎癥反應。然而，目前仍缺乏優化透析治療減輕MHD患者微炎癥狀態，進而改善臨床終點事件的試驗證據。

3 小 結

微炎癥狀態是MHD患者的常見并發癥，其發生由多種因素共同參與，與MHD患者的常見臨床不良結局相關，是MHD患者死亡的重要危險因素之一。雖然藥物(他汀類藥物、維生素D、RAAS抑制劑、抗氧化劑等)和非藥物(體力活動、膳食補充劑、腸道益生菌等)干預措施均可以減輕MHD患者的微炎癥狀態，但目前對MHD患者微炎癥狀態治療的臨床研究尚不成熟，通過減輕微炎癥狀態直接改善透析患者臨床不良結局的報道仍較少。因此，進一步研究針對改善MHD患者微炎癥狀態的方法(靶向抗細胞因子藥物、優化透析方式、生活方式干預等)具有重要的臨床意義。