棕色脂肪組織分化及調控的研究進展

李竹

1 天津醫科大學國家衛生健康委員會激素與發育重點實驗室 （天津 300070）；2 天津醫科大學天津市代謝性疾病重點實驗室 （天津 300070）；3 天津醫科大學代謝病醫院 （天津300070）

肥胖是一種能量代謝失衡的慢性營養性疾病，主要是由于脂肪組織過多聚集而導致的。肥胖是代謝綜合征的危險因素，也是21世紀人們最關注的公共衛生問題[1]。據有關調查數據顯示，每年死于肥胖的成年人人數多達280萬[2-3]。肥胖兒童成年后更易患代謝綜合征，說明肥胖與代謝綜合征密切相關。隨著社會的進步，人們生活水平日益提高，兒童時期發生肥胖的概率更是逐年增長。

脂肪組織可以分為兩大類：白色脂肪組織（white adipose tissue）和棕色脂肪組織（brown cell tissue）。白色脂肪組織是一個器官，可儲存一定的能量，也是人體中最大的內分泌器官，其脂肪細胞可分泌脂肪酸及細胞因子（cell factor）和轉錄因子（transcription factor ）等其他物質，還可與人體的肝臟、大腦等進行對話，參與機體糖脂代謝。因此，白色脂肪組織不僅可影響肥胖，也可對代謝綜合征的發生及發展產生影響[4]。棕色脂肪組織可與線粒體進行氧化呼吸解偶聯作用，使得ATP轉化為熱能，從而實現熱能的轉化，消耗儲存的能量。治療肥胖癥患者的最好方式就是增加棕色脂肪組織的數量，并且這對代謝綜合征患者的治療也有很大的幫助[5]。除了增加棕色脂肪組織的數量，加強其功能，也有利于疾病的治療。由此可見，研究棕色脂肪組織的分化及其調控機制十分重要，這也是目前許多學者關注的重點問題。想要有效地治療肥胖癥患者，就要思考如何增加棕色脂肪組織的含量，并使其富有活性，現就這一問題進行綜述，以期為臨床治療肥胖癥患者提供具體思路。

1 棕色脂肪組織的結構及其分化

1.1 結構和分化

棕色脂肪組織具有非常復雜的組成結構，它的組成部分不僅有棕色脂肪細胞，還有毛細血管以及神經。其中棕色脂肪細胞結構極為復雜，是一個多房的結構，而白色脂肪細胞是一個單房結構。棕色脂肪細胞不僅有較多的線粒體，脂滴的含量也較多，且其脂解率比較高。該組織之所以稱為棕色脂肪組織，是由于其含有較為豐富的血管，每個脂肪細胞中一般都有5個毛細血管，豐富的血運及細胞色素使該組織呈現棕色。解偶聯蛋白-1存在于線粒體的內膜上，內膜間隙中存在著大量的質子，這些質子可形成質子漏，其原理是質子從內膜間隙中通過而轉入線粒體基質。

棕色脂肪組織在胎兒時期就已經存在，新生兒出生時，其體內的棕色脂肪組織已經發育地非常成熟。新生兒出生前，其體內含有大量的白色脂肪細胞，出生后白色脂肪細胞的體積逐漸擴大，而棕色脂肪組織隨著年齡的增加而逐漸減少，乃至消失不見。人體外周區域是棕色脂肪組織最先消失的區域，說明該組織在人體內的深部區域存在時間比較長。

棕色脂肪組織也存在于嚙齒類動物中，與人類不同的是，該組織在嚙齒類動物中終生存在。在新生兒時期，棕色脂肪組織主要存在于人體中的縱隔大血管周圍等區域。既往研究認為，人體內的棕色脂肪組織會隨著人類年齡的增長而逐漸減少，直至成年時期，棕色脂肪組織已經不復存在了[6]。直到2002年，研究發現成年人體內也存在著棕色脂肪組織。相關研究表明，可通過增加18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）的攝取率來對棕色脂肪組織進行相關定位，并分析可能對棕色脂肪組織的活化產生影響的年齡、溫度等相關因素，還可進一步對其分子學進行研究，探討棕色脂肪組織在寒冷環境中可被誘導的原因[7]。

1.2 分化的來源

棕色脂肪和白色脂肪都來源分化前體，但卻是不同的分化前體。棕色脂肪組織可以現實分化，其分化與生肌因子5密切相關。生肌因子5也具有分化功能，其祖細胞可分化為中央生皮肌節，也可分化為肩胛間的棕色脂肪組織及骨骼肌細胞。白色脂肪細胞則是經血管基質層分化而來的。因此，骨骼肌和棕色脂肪組織的代謝特點更為接近，這一點從其結構所富有的線粒體可體現出來。

2 棕色脂肪組織生物功能

2.1 非顫栗產熱

棕色脂肪組織通過偶聯蛋白可實現非顫栗產熱作用。線粒體是偶聯蛋白的載體，偶聯蛋白位于線粒體的內膜中。偶聯蛋白可通過解偶聯細胞的呼吸作用來減少質子梯度，并可抑制ATP的形成。ATP可結合物質氧化生成脫偶聯，然后借助熱能的形式釋放能量。脂肪可抵御寒冷，其作用機制是分解脂質，游離脂肪酸，從而激活偶聯細胞，產生熱量。因此，脂質的分解不僅可以釋放能量，也能提高棕色脂肪組織分解的線粒體熱量。

2.2 內分泌功能

研究表明，棕色脂肪組織的氧化代謝作用可能和內分泌功能密切相關，特別是棕色脂肪在產熱的過程中可釋放多種內分泌因子[8]。棕色脂肪組織移植可通過肝臟及心臟功能改善機體的糖耐量，并進一步提高胰島素的敏感性[9]。而這可能和成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子-1及白細胞介素-6密切相關。棕色脂肪組織釋放的細胞因子，不僅可對棕色脂肪細胞產生作用，也可對鄰近的其他細胞產生作用。棕色脂肪組織具有較強的內分泌功能，其分泌的甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸可激活棕色脂肪細胞的產熱途徑。

成纖維細胞生長因子-21是一種內分泌因子，它存在于多個組織中，可促進葡萄糖氧化，減少肥胖的發生。研究發現，棕色脂肪組織可改善人體的機體代謝，使組織中成纖維生產因子-21表達有所增高[10]。白細胞介素-6可分解WAT中的脂肪，改善胰島素分泌，同時還能作用于神經系統，通過交感神經對棕色脂肪組織起到一定的活化作用。對棕色脂肪組織的內分泌作用及其釋放的內分泌因子加以明確，有利于臨床上治療肥胖、糖尿病等疾病患者。

3 棕色脂肪的分化和功能的調控

3.1 分化的影響因素

3.1.1 增強子結合家族

在白色脂肪細胞的形成中，轉錄因子的CCAAT/增強子結合蛋白（C/EBP）家族具有非常重要的作用，棕色脂肪細胞的形成也離不開這兩者的結合。在脂肪形成初期，C/EBPβ及C/EBPδ被迅速誘導，通過與過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ啟動子上的位點直接結合，可對PPARγ和C/EBPα的轉錄進行誘導，促使脂肪細胞形成，C/EBPβ及C/EBPα又可與UCP基因啟動子結合，促進UCP的基因表達。C/EBPβ敲除的小鼠表現為體重下降、體內的脂肪酸和葡萄糖水平下降、能量代謝升高。如果一只小鼠胚胎中不存在PPARγ，則不能進行C/EPBα表達，也不能分化形成脂肪細胞。而如果成纖維細胞缺乏C/EBPα一樣不能分化成脂肪細胞，而依靠逆轉錄的病毒載體重新賦予這些細胞C/EBPα，在細胞中就有可能會出現PPARγ的表達[11]。

3.1.2 含PR結構域的蛋白16（PRDM16）

PRDM16在棕色脂肪細胞分化過程中扮演著必不可少的角色，其可對棕色脂肪細胞的分化產生一定的抑制作用，但過表達可增加該細胞的數目。若想在細胞的轉錄過程中給予一定的調控，那么PRDM16和調停蛋白復合體亞基1（MED1）相結合是最為理想的方法。PRDM16也涉及beige細胞中的分化及功能形成。當人體中不具備PRDM16時，生肌因子5就可發揮作用，其祖細胞可進一步分化為骨骼肌細胞。因此，PRDM16可促進棕色脂肪細胞的分化，還可抑制白色脂肪細胞的分化[12]。

3.2 影響棕色脂肪組織產熱功能的因素

3.2.1 環境因素

棕色脂肪組織在寒冷環境中的表達顯著增加，這是由于中樞交感神經系統被瞬時感受器電位激活，釋放甲腎上腺素，通過PKA及p38-MAPK信號通路激活棕色脂肪組織，這些信號途徑也可激活解偶聯蛋白-1的表達。目前的研究主要著重于去甲腎上腺素和β-腎上腺素激動劑對棕色脂肪組織的作用，但交感神經系統神經末端除了釋放去甲腎上腺素，還有一些遞質也可調節棕色脂肪組織的功能。此外，較為寒冷的環境可誘導棕色脂肪中分泌兒茶酚胺，致使其能量代謝顯著增加。

3.2.2 膳食

飲食可誘導產熱，并使棕色脂肪進一步活化，但該結論目前還存在一定的爭議。寒冷的環境可進一步加強棕色脂肪的產熱功能，一些富含低蛋白高碳水化合物的飲食可加速棕色脂肪組織的活化。魚油類飲食可顯著減少小鼠的體重和脂肪，并可改善其機體能量代謝。盡管已有研究表明魚油飲食可顯著提高棕色脂肪組織的產熱能力，但還需進一步對相關機制進行闡明。

此外，影響產熱的功能因素還有內源性調節因子，其中包括內分泌激素、肌源性細胞因子及骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族。

4 棕色脂肪組織與肥胖

人體內棕色脂肪組織的含量和人的體型密切相關，不同體型的人其含量是有差異的。研究認為，當處在一個較為寒冷的環境中，人體脂肪的含量與棕色脂肪組織的活性負相關[13]，20%的能量可被棕色脂肪細胞（＞50 g）消耗。要想激活人體代謝，就要誘導棕色脂肪組織進行能量消耗，進一步增加肥胖患者體內的棕色脂肪組織，有助于實現對能量平衡的調節[14]?；加蟹蔷凭灾靖蔚幕颊唧w內的棕色脂肪組織會進一步減少。有研究顯示，進行了棕色脂肪組織移植的小鼠，其能量代謝和糖代謝均得到改善。長期處在寒冷環境地區的人糖尿病患病率較低，這可能是和棕色脂肪組織密切相關。因此，棕色脂肪組織對肥胖癥的發生發展尤為重要，可明顯提高增能量代謝，抑制代謝性疾病的發展。

5 小結

棕色脂肪是一種脂肪組織，可通過解偶聯的形式釋放能量[15]。棕色脂肪組織在成年人體中廣泛存在，這為臨床預防、治療糖尿病及肥胖癥提供了新思路。環境和內分泌等因素均可對棕色脂肪組織的發育及調控產生重要的影響[16]。目前，關于棕色脂肪組織的活化和抑制在動物研究方面已經取得很大的進展，但在臨床上還有待于進一步的研究和驗證。