深部腦電刺激在帕金森病治療中的應用進展

王謔菲，袁德智，張曉天，趙秋葉，李晉芳

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經內科，重慶 400010)

帕金森病是常見的中老年神經變性疾病，是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經變性疾病[1]。帕金森病全球患病率約405/10萬，我國患病人數約占總人數的1/10[2-3]。帕金森病患病率隨年齡增長而增加，55～65歲為高發(fā)年齡段[4-5]。帕金森病影響著世界數百萬人，可通過藥物、手術等方式干預，但隨著病情的發(fā)展，也可導致殘疾甚至死亡。帕金森病主要表現為運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀主要是靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙，非運動癥狀包括情緒障礙(如抑郁、焦慮、冷漠等)、認知障礙、睡眠障礙和自主神經功能障礙等。目前，帕金森病的治療手段不斷完善，主要有藥物治療、手術治療、基因治療、康復鍛煉和飲食治療等。帕金森病藥物治療首選左旋多巴，但隨著用藥時間的延長、劑量不斷增加，常發(fā)生劑末惡化、開關現象、異動癥等一系列癥狀，嚴重影響患者的生活和工作[1,6]。目前，對于內科治療困難的帕金森病患者，深部腦電刺激(deep brain stimulation，DBS)是主要的治療方式。Benabid等[7]研發(fā)出對丘腦底核的腦深部電刺激并取得成功。DBS不破壞神經核團，避免了因核團破壞而引起的嚴重并發(fā)癥，術后可通過調整參數控制癥狀，是目前治療帕金森病的主要手術方式。現就DBS在帕金森病治療中的應用進展予以綜述。

1 帕金森病DBS的適應證和禁忌證

帕金森病是一種慢性、進展性疾病，疾病早期多數患者尚可工作，但常在數年后逐漸喪失工作能力，并在疾病中晚期出現多巴胺能藥物相關的運動并發(fā)癥(癥狀波動和異動癥)、運動能力喪失、發(fā)音和吞咽困難、四肢關節(jié)扭曲變形、皮膚油脂分泌過多、小便失禁、頑固性便秘、肌肉疼痛、感覺異常以及情緒障礙等。帕金森病主要是腦內多巴胺能神經元喪失以及紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿之間平衡失調所致[8]。早期帕金森病首選藥物治療，病程進展至中晚期，因藥物耐受和病程進展導致藥物療效減退，故中晚期帕金森病DBS治療效果明顯優(yōu)于藥物治療[9]。手術治療可明顯改善帕金森病患者的運動癥狀，但需嚴格掌握手術適應證。

1.1DBS手術適應證 帕金森病DBS手術適應證為：①應用對帕金森病具有較高診斷性的腦庫帕金森病診斷標準或新的國際帕金森和運動障礙協會標準，排除非典型或帕金森綜合征(路易體癡呆、血管性帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮或其他)；②帕金森病病程4～5年以上；③使用左旋多巴激發(fā)試驗確認左旋多巴反應性，統(tǒng)一帕金森病評估量表的第Ⅲ部分得分至少提高30%～40%；④嚴重靜止性震顫、多巴胺能藥物治療抵抗的患者，可不考慮左旋多巴激發(fā)試驗結果，仍可行DBS改善癥狀；⑤禁用左旋多巴治療的運動并發(fā)癥(運動障礙或運動波動)和藥物優(yōu)化治療無效患者也可從DBS中受益(如患有嚴重運動障礙患者)，持續(xù)時間超過25%清醒時間，具有殘疾癥狀關閉期(如疼痛、肌張力障礙和驚恐發(fā)作等)或不可預測關閉期的患者。對多巴胺能藥物不耐受的年輕患者，也可從DBS中獲益；⑥發(fā)病年輕、嚴重震顫、需要減少藥物使用以及夜間運動不能的患者可行DBS手術治療[10-11]。

1.2DBS手術禁忌證 帕金森病DBS手術禁忌證為：①臨床合并癥不穩(wěn)定(如冠狀動脈疾病、活動性感染、顯著的皮質下動脈硬化性腦病、其他致殘性腦血管疾病、惡性腫瘤和預期壽命降低的相關器官衰竭等)；②嚴重的精神病或神經行為障礙(如原發(fā)性精神病、不受控制的雙相情感障礙、嚴重或耐藥性抑郁癥、精神活性物質濫用和嚴重人格障礙等)；③癡呆；④未確診的帕金森病；⑤磁共振成像提示嚴重腦室擴大或腦萎縮；⑥嚴重軸性癥狀抵抗左旋多巴治療(如構音障礙、吞咽困難、姿勢不穩(wěn)或步態(tài)紊亂)；⑦無功能障礙。

2 DBS治療帕金森病的臨床效果

DBS已用于臨床治療帕金森病20多年。DBS為多巴胺能藥物運動并發(fā)癥患者帶來“第二個蜜月期”，可以改善中重度帕金森病患者的運動癥狀和生活質量[12]。DBS具有選擇性好、靶點明確、無損傷、可逆、可調節(jié)、手術安全、并發(fā)癥少等優(yōu)點，現廣泛用于藥物難治性中晚期帕金森病患者的治療。

2.1運動功能的改善 DBS較最佳藥物治療能更有效地改善患者的“開”期時間和運動功能。Chan等[13]研究指出，丘腦底核深部腦電刺激(subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS)術后第1年，患者“開”期時間由35%升至76%，且術后第2年持續(xù)保持在75%；術后第1年“關”期時間由原來的28%降至6%，術后第2年維持在10%。STN-DBS能明顯改善帕金森病患者的運動癥狀，使帕金森病患者術后統(tǒng)一帕金森病評估量表評分平均改善41%～71%[14-15]。隨訪研究(術后隨訪5年和8年)表明，DBS可持續(xù)改善患者的僵硬、震顫、運動障礙、運動波動[16]。Castrioto等[17]對18例行STN-DBS術的晚期帕金森病患者隨訪第10年行盲法評估發(fā)現，DBS術能有效改善未口服藥物患者的運動功能(統(tǒng)一帕金森病評估量表-Ⅲ評分改善25.3%，靜息性震顫和動作性震顫分別改善85%和87.5%)和運動遲緩(改善23.1%)，可見，單純STN-DBS刺激也能顯著改善帕金森病患者的運動功能。未開啟刺激條件下，STN-DBS術后患者統(tǒng)一帕金森病評估量表-Ⅲ評分無明顯下降，Schüpbach等[18]認為，可能是丘腦底核刺激的殘余效應，也可能是丘腦底核刺激的神經保護作用，使帕金森病患者在未開啟刺激狀態(tài)下的運動功能未出現明顯下降。DBS對帕金森病運動癥狀的改善有效且持久，一項術后隨訪研究指出，STN-DBS對患者運動癥狀的改善可長達11年，其中對震顫和僵硬改善效果最好[19]。

2.2軸向癥狀 多巴胺能藥物和DBS可治療主要的運動癥狀(如震顫、僵硬和運動遲緩等)。DBS對軸向癥狀(如步態(tài)凍結、姿勢不穩(wěn)定、語言障礙等)的治療效果欠佳[9]。DBS術后運動癥狀的改善可因軸性癥狀的加重而使統(tǒng)一帕金森病評估量表得分增加[16]。Castrioto等[17]對帕金森病DBS術后10年的隨訪研究發(fā)現，DBS(術后5年、10年)并未改善帕金森病患者的軸向癥狀。隨著疾病進展，DBS對軸向癥狀的刺激療效逐漸喪失，在DBS刺激和藥物共同作用下，語言、姿勢、步態(tài)和姿勢穩(wěn)定性等軸向癥狀較術前惡化。帕金森病的自然發(fā)展最終導致軸向癥狀惡化[20]。臨床和病理研究表明，帕金森病是一種多系統(tǒng)疾病，除多巴胺能系統(tǒng)外，還涉及去甲腎上腺素能、谷氨酸能、膽堿能和5-羥色胺能途徑等，疾病進展后可出現非多巴胺能癥狀(如軸性癥狀)，多巴胺能治療效果欠佳[21-22]。DBS主要對左旋多巴敏感癥狀反應良好，因疾病進展和非多巴胺能癥狀(如軸向癥狀)的出現，對DBS術后軸性癥狀改善有限[23]。有報道稱，金剛烷胺和抗膽堿能苯海索對STN-DBS術后軸性癥狀有益[24-25]。

2.3生活質量 臨床采用統(tǒng)一帕金森病評估量表-Ⅱ、帕金森病患者生活質量問卷評估帕金森病患者的生活質量。Chan等[13]的隨訪研究發(fā)現，DBS術后第1年和第2年帕金森病患者生活質量問卷得分分別改善32%和40%，且術后第2年身體活動、日常生活行為、精神健康、認知等改善較大。一項納入156例晚期帕金森病和嚴重運動癥狀患者的隨機對照試驗，根據帕金森病患者生活質量問卷評估患者從基線至6個月生活質量的變化發(fā)現，丘腦底部神經刺激可使75歲以下伴有嚴重動作和運動障礙波動的晚期帕金森病患者的生活質量得到顯著改善[26]。長期隨訪中，DBS對生活質量的改善不明顯，統(tǒng)一帕金森病評估量表-Ⅱ術后第1年得分明顯改善，但術后5年和術后11年的統(tǒng)一帕金森病評估量表-Ⅱ得分更低，可能與帕金森病的疾病發(fā)展相關，且軸性癥狀(步態(tài)、姿勢穩(wěn)定性、語言)的惡化也導致生活質量的下降[19]。

2.4左旋多巴每日等效總劑量 DBS可緩解大多數運動癥狀，患者維持用藥量較術前明顯減少。一項隨訪研究指出，DBS術后5年患者維持用藥量減少約50%[26]。STN-DBS術后可長時間減少多巴類藥物的使用劑量，術后第1年左旋多巴每日等效總劑量減少57.3%，第5年減少41.5%，第11年減少32.2%[19]。Constantinescu等[27]隨訪研究發(fā)現，術前左旋多巴每日等效總劑量平均1 306 mg，術后15年左旋多巴每日等效總劑量降至平均514 mg，且使用15年抗帕金森藥物患者隨訪時較術前明顯較少，僅14例(61%，14/23)帕金森病患者使用藥物，同術前所有患者均口服至少2種藥物相比，服藥劑量明顯降低。

2.5神經心理學 臨床常采用蒙特利爾認知評估量表、簡易智力狀態(tài)檢查量表、Beck抑郁量表、Beck焦慮量表、漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表用于評估情緒。STN-DBS對認知功能和情緒沒有明顯影響[9]。Jiang等[28]對行DBS的帕金森病患者隨訪5年發(fā)現，認知和情緒與基線值相比無明顯變化。Aviles-Olmos等[16]研究得出，DBS術后5年和8年患者認知功能的下降比例分別為17.1%和16.7%，但Beck抑郁量表和Beck焦慮量表的測試結果無顯著變化。長時間(多于9年)隨訪研究中，29%的帕金森病患者患有癡呆，可能與帕金森病的病程相關，而43%的患者認知功能受損，且其余患者的執(zhí)行功能和語言流暢性等也逐漸下降，但患者的焦慮、抑郁情緒無明顯變化[27,29]。DBS對帕金森病認知能力影響較小，但DBS術后對額葉的抑制作用使帕金森病患者認知輕微下降[30-31]。有研究指出，帕金森病患者認知下降主要表現為行為遲鈍伴幻覺和抑郁，隨后是言語、推理和記憶的進行性損害[29]。

2.6其他非運動癥狀 非運動癥狀在帕金森病的所有病程中均可出現，主要有感覺障礙、睡眠障礙、自主神經功能障礙和精神障礙等，非運動癥狀的發(fā)生率隨著疾病發(fā)展而升高。帕金森病患者非運動癥狀同樣嚴重影響患者的生活質量，被認為是帕金森病臨床表現的組成部分。研究證實，STN-DBS刺激不僅可顯著改善帕金森病患者的運動癥狀，還能改善部分非運動癥狀(如睡眠、自主功能和抑郁情緒等)[30-31]。多項研究表明，STN-DBS可改善胃腸和泌尿自主神經功能[32-34]。Arai等[35]研究發(fā)現，STN-DBS可通過改變控制胃腸功能的神經系統(tǒng)來改善胃排空。STN-DBS還可通過調節(jié)膀胱的皮質控制改善帕金森病的泌尿道癥狀[36]。帕金森病患者多伴有睡眠障礙，導致帕金森病患者生活質量下降。STN-DBS可通過延長睡眠時間、縮短覺醒時間、恢復睡眠結構及正常的快速眼動睡眠的方式改善患者失眠癥狀[37]。

3 不良反應

DBS是治療帕金森病的先進方法，主要用于運動波動和藥物難治性震顫的帕金森病患者，具有選擇性好、靶點明確、無損傷、可逆、可調節(jié)、手術安全和并發(fā)癥少等優(yōu)點，但相關并發(fā)癥和非自然死亡仍不可避免。DBS并發(fā)癥主要有外科手術并發(fā)癥與硬件相關并發(fā)癥和感染等。

3.1外科手術并發(fā)癥 DBS術后外科手術并發(fā)癥主要有癲癇發(fā)作、暫時性意識模糊、腦內出血和肺栓塞等。有報道稱，功能性神經外科手術出血的總發(fā)生率為5.0%，其中無癥狀出血發(fā)生率為1.9%，癥狀性出血發(fā)生率為2.1%，1.1%出現永久性出血或死亡，而DBS引起的出血發(fā)生率較功能性神經外科手術出血總發(fā)生率低，約為0.9%[38]。DBS術后癲癇發(fā)生率為0%～13%，74%的癲癇發(fā)作發(fā)生在電極植入時，其中DBS電極放置相關的癲癇發(fā)作風險可能低于2.4%[39]。腦出血是DBS手術最嚴重的并發(fā)癥之一，但發(fā)生率較低(0.5%～5%)，且多為良性過程，預后通常較好[40]。

3.2硬件相關并發(fā)癥 DBS術后硬件相關并發(fā)癥是最常見的非血流動力學并發(fā)癥，主要有感染和皮膚侵蝕、鉛遷移、引線斷裂和失效、其他部件斷裂和失效以及內部脈沖發(fā)生器失效等[41]。一項系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現，STN-DBS術后帕金森病患者硬件相關的并發(fā)癥發(fā)生率為11.75%，感染最常見，鉛遷移次之[42]。一項納入360例DBS并發(fā)癥患者的研究指出，其中5%的患者由于骨折、移位或功能喪失更換導線，2.8%的患者因錯位重置導線，4.4%的患者由于骨折、糜爛更換線路，4.2%的患者因功能故障更換內部脈沖發(fā)生器，0.6%的患者出現對硬件的變態(tài)反應[43]。DBS術后硬件和程序問題并不少見，但較輕微，可通過調整和更換導線等方式得到解決，因此程序和硬件相關不良事件的總體風險是可接受的[44]。上海瑞金醫(yī)院對1999年9月至2012年12月接受DBS治療的帕金森病患者硬件相關并發(fā)癥和非自然死亡原因的回顧性研究發(fā)現，接受DBS治療的帕金森病患者的死亡通常與疾病本身或手術相關并發(fā)癥無關，而肺炎、惡性腫瘤、窒息和多器官衰竭是常見的死亡原因，結果顯示，帕金森病患者DBS治療的3年生存率為98.6%，5年生存率為96.4%，且該研究中未出現因硬件相關并發(fā)癥的直接死亡病例，結果與已知的DBS安全性數據一致[45]。隨著DBS技術的迅速發(fā)展以及操作和裝置的不斷改進，硬件并發(fā)癥的發(fā)生將逐漸減少[46]。

3.3感染 帕金森病患者DBS術后感染包括全身感染、植入物感染等。DBS硬件是一種人造植入物，易于感染，大量研究證實其感染率為1.2%～15.2%[46-49]。一項納入588例STN-DBS術后患者的研究表明，植入物感染率為5.6%，其中50%的感染發(fā)生在術后1個月，術后3個月的感染發(fā)生率為79%，中位數為28 d，其中金黃色葡萄球菌感染是最常見的植入物感染類型，占所有感染的36%,故藥物敏感試驗結果報告前應首選對金黃色葡萄球菌敏感的抗生素[41]。

4 小 結

DBS改變了帕金森病的治療，被認為是接受手術治療患者的“第二次蜜月”。DBS是安全有效的治療藥物難治性帕金森病的方案，不僅能改善患者的運動功能和部分非運動癥狀，還能提高患者的生活質量，有效減少左旋多巴類藥物的使用量，對帕金森病患者的運動改善也長期有效。DBS是一種對癥治療，但并不能減緩病程進展，對改善病程自然發(fā)展出現的軸性癥狀惡化和生活質量下降的效果欠佳。