多發性骨髓瘤與心肌損害的診治進展

張夢雨，楊俊華

(蘇州大學附屬第一醫院心血管內科，江蘇 蘇州 215006)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性漿細胞疾病，以骨髓微環境中惡性漿細胞克隆性增殖為特征，疾病早期表現為血液或尿液中出現單克隆免疫球蛋白(又稱M蛋白)，疾病進展過程中可出現多種器官功能損害。MM多發于老年人，西方國家MM診斷的中位年齡為70歲,該年齡組人群往往合并各種心血管疾病，MM使心血管疾病的管理更為復雜，故心血管疾病合并癥是MM患者死亡的最主要原因[1-2]。MM患者的心血管疾病可能源于：①與MM無關的因素(如年齡、糖尿病、血脂異常、肥胖和心血管疾病史)；②繼發于MM疾病本身的相關因素(如心臟淀粉樣變、高黏滯度、高排血量心力衰竭、動靜脈分流、貧血和腎功能不全等)；③與MM治療有關的因素(如皮質類固醇、烷化劑、免疫調節藥物、蛋白酶體抑制劑、高劑量調節和自體/異體干細胞移植相關的心肌損害)[3]。現對MM及其治療導致心肌損害的相關發病機制、臨床表現、治療及預后予以綜述，以期為臨床對該病的診治提供參考。

1 MM致心肌損害發病機制

1.1MM與心肌淀粉樣變性 MM與淀粉樣變性的發病機制存在相關性。一項全基因組關聯研究顯示，淀粉樣變性和MM之間有共同的遺傳易感性，但細胞周期蛋白D1是淀粉樣變性的主要驅動因素[4]。MM致淀粉樣變性中最重要的損害是心臟淀粉樣病變，其中輕鏈蛋白κ和(或)λ是造成心肌淀粉樣病變的核心蛋白[5]。輕鏈蛋白能被多種不同的基因編碼，其中IGLV2-14、IGLV6-57和IGLV3-1基因片段最常見,心肌以及其他軟組織中沉積的輕鏈蛋白多由IGLV3-1編碼[6-8]。淀粉樣蛋白的沉積直接導致心肌舒張幅度和速率降低，從而使心臟舒張功能受損。Perfetti等[9]發現，導致心淀粉樣變性的λ輕鏈蛋白是由一組優先參與的生殖基因IGLV1-44編碼。心力衰竭的發生不僅與心肌淀粉樣變性直接相關，且致心肌淀粉樣變性的λ輕鏈蛋白可能直接抑制心肌收縮力，最終導致心力衰竭的發生，甚至早于淀粉樣變心肌收縮和舒張功能受損導致的心力衰竭。有關心肌淀粉樣變性與心力衰竭的研究發現，腦鈉肽作為心力衰竭重要的生物學標志物，其血漿水平與心肌淀粉樣患者血漿游離輕鏈濃度呈正相關，而與心肌淀粉樣蛋白負荷變化的相關性不明確[10-12]。Liao等[13]將心肌淀粉樣患者尿液中提取的輕鏈蛋白注入離體小鼠心臟發現，短時間內小鼠心臟舒張壓迅速升高。秀麗隱桿線蟲無毒無害，可以獨立生存，其肌細胞與脊椎動物心肌細胞類似，將秀麗隱桿線蟲暴露于心臟性淀粉樣變患者血清提取的輕鏈中發現，其收縮運動速度和幅度明顯降低[14]。Mishra等[15]提取心肌淀粉樣變性患者輕鏈蛋白注入石斑魚體內觀察到石斑魚心排血量減少，接受注射石斑魚壽命較未注射石斑魚壽命明顯縮短。大量臨床試驗結果顯示，循環血中輕鏈蛋白的直接心臟毒性作用是導致心力衰竭的主要原因[16-17]。

1.2MM治療與心肌損傷 MM藥物相關心臟毒性可能由化療藥物或新的靶向治療引起，如免疫調節藥物(沙利度胺、利那度胺、博來唑胺)和蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、伊索莫米、卡夫唑米)。心功能不全和心力衰竭是化療的常見并發癥，抗腫瘤治療早期或以后數年均可出現。化療藥物導致線粒體氧化呼吸鏈式反應過程中活性氧類和氧自由基的氧化應激反應；化療藥物的代謝可以產生過量的活性氧類(如超氧化物、過氧化氫、活性氮等)物質，這些活性氧類物質遠遠超過抗氧化酶(如過氧化物酶、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶)的清除能力以及還原型輔酶Ⅱ脫氫酶、細胞色素P450還原酶和黃嘌呤氧化酶的代謝能力。超氧物、過氧化氫、活性氮物質可以使心肌內DNA、RNA、蛋白質和膜脂受損，從而導致心肌凋亡。細胞凋亡、壞死和自噬在活性氧類生成和脂質過氧化過程中均有參與，但自噬在化療藥物介導的細胞死亡中的作用仍存在爭議[18-19]。

免疫調節藥物和蛋白酶抑制劑是治療MM的常用藥物，常見不良反應是心肌損害。免疫調節藥物(如沙利度胺、利那度胺、博來唑胺等)在MM治療中的主要風險是使靜脈血栓形成風險增加，從而使患者心肌梗死率升高[20-21]。目前，免疫調節藥物致血栓形成的具體機制尚不明確，研究表明，免疫調節藥物使細胞因子水平和內皮組織因子活性增加可能是血栓形成的主要原因之一[22]。基因因素以及單核苷酸多態性與免疫調節藥物沙利度胺相關的靜脈血栓形成有關[23]。核因子κB的單核苷酸序列(Rs3774968)與免疫調節藥物沙利度胺為基礎方案治療的患者發生靜脈血栓栓塞的風險增加有關[24]。細胞培養發現，蛋白酶抑制劑硼替佐米可引起心肌細胞線粒體內明顯的結構異常，導致ATP合成減少，心肌收縮能力降低，使血管平滑肌凋亡增加[25]。蛋白酶抑制劑的心臟毒性還表現為內皮型一氧化氮合酶活性的改變，導致組織一氧化氮水平降低和內皮功能障礙，使冠狀動脈血流和心臟負荷發生改變，從而導致心血管疾病的發生[26]。

2 MM致心肌損害的臨床表現

心臟是MM導致的系統性淀粉樣變性最常受累的器官。MM所致心臟損害常表現為心力衰竭、心絞痛、心律失常和血栓栓塞事件等[27]。MM導致的心力衰竭往往無特異性，早期可表現為無癥狀心功能不全，隨著病情進展出現心力衰竭癥狀，超聲心動圖表現為射血分數正常或射血分數輕度減少的心力衰竭[28]。心功能不全早期表現可能是用力呼吸困難，呼吸困難進展較快，可能是左心室舒張功能障礙或心房淀粉樣變性導致心房僵硬度增加，使心房壓力增高導致肺循環壓力升高；其次是外周水腫和腹水；以房性心律失常在心肌淀粉樣變性的早期表現中多見；由于心房僵硬度增加，血栓栓塞事件亦有可能為首發表現，可能發生于心律失常前，需要臨床醫師的重視，否則可能漏診[5]。合并MM的老年心律失常患者以心房顫動和心房撲動最為常見；接受化療的MM患者中，心房顫動是最常見的類型；室性心律失常在心肌淀粉樣變性中不多見，但室性心律失常的發生往往提示高病死率、高住院率以及高監護室收治率[29-31]。心肌淀粉樣變性晚期表現中，患者往往有運動性暈厥的發作，可能是由低心排血量和固定心排血量引起，往往提示預后極差[32]。冠狀動脈淀粉樣沉積可引起典型的心絞痛發作[33]。MM導致的心肌損害往往無特異性，因此對于MM患者應詳細采集其心臟相關癥狀和體征，以便及時發現心臟損害。

3 相關輔助檢查

3.1心電圖表現 心電圖檢查是臨床診斷心臟疾病的基本方法。Mohan等[34]對69例MM患者的研究發現，所有患者心電圖均有異常，以電壓改變多見，其中心房顫動和心房撲動約占36%，QT間期延長占32%，竇性心動過緩占14%。MM心肌淀粉樣變性患者的心電圖異常多為心肌淀粉樣變性所致，約46%的患者表現為心電圖肢體低電壓，約47%表現為心肌梗死樣改變[35]。MM患者心肌淀粉樣變性導致最常見的心臟傳導系統受累部位在希氏束，希氏束電位的延長可能是患者猝死的預測因素[36]。對于MM患者合并心電圖檢查異常應警惕其發生繼發性心肌損害的可能，必要時進一步檢查，避免漏診。

3.2超聲心動圖表現 超聲心動圖是診斷MM繼發心肌淀粉樣變性的重要無創手段。超聲心動圖改變主要是MM心肌淀粉樣物質沉積所致，其特征性改變為左心室肥厚、舒張期充盈功能障礙和心臟淀粉樣變的“心尖保留”異常應變模式等，病變早期主要表現為輕中度的舒張功能受限，左心室射血分數往往>50%[37]。大量淀粉樣物質沉積使超聲心動圖回聲較真正的肥厚型心肌病更多，且左心室壁往往彌漫性增厚(≥15 mm)，并與心電圖導聯低電壓形成對比[5]。新的超聲心動圖斑點追蹤技術已被用來評估心肌淀粉樣變性患者的心室功能，較其他病因導致的左心室肥厚有較高敏感性和特異性，包括基底應變減少、縱軸上基底部到心尖回聲強度的變化、相對“心尖保留”模式等[38]。

3.3心肌磁共振成像 心肌磁共振成像對心肌組織的分辨性良好，在心肌病診斷中發揮重要作用。心肌磁共振成像在心肌淀粉樣變的診斷中具有高空間分辨率和高信噪比，成像不受窗口條件差異的限制，延遲釓增強心肌磁共振成像對細胞外淀粉樣物質負荷的量化作用等優勢，體現出較高的應用價值[39]。Bhatti等[40]對可疑并發心肌淀粉樣變性的MM患者研究發現，延遲釓增強心肌磁共振成像對MM并發心肌淀粉樣變性具有特征性的改變，對超聲心動圖未能發現相關影像學改變的患者亦有很高的辨識度，能夠對MM的心肌淀粉樣變性早期識別并推薦MM患者常規行延遲釓增強心肌磁共振成像檢查。

3.4相關生物學標志物 心肌損傷相關生物學標志物最常用于評估心肌損害，常作為臨床診斷、病情監測、危險分層及預后等的依據。Herman等[41]最先報道了血清心肌鈣蛋白T在檢測阿霉素所致動物模型心肌細胞損傷中的作用。Cardinale等[42]研究發現，肌鈣蛋白I升高可預測接受化療患者心臟收縮功能障礙的發展。Dispenzieri等[43]研究證實，肌鈣蛋白和N端腦鈉肽前體對評估原發性系統性淀粉樣變患者的左心室舒張壓升高具有重要的臨床意義。Rosenthal等[44]研究發現，MM患者N端腦鈉肽前體水平升高與內皮功能障礙相關。

3.5組織活檢 診斷MM繼發心肌淀粉樣變性的金標準是心肌組織活檢。通過介入手段取心肌組織進行活檢，病理學檢查偏振光下剛果紅染色呈綠色雙折射是心內膜活檢心肌淀粉樣變性的特征性改變[45]。MM繼發心肌損害患者一般情況差，常合并心功能不全甚至其他系統疾病，故取心肌組織活檢存在一定風險，臨床并未廣泛采用。MM常導致系統性淀粉樣變性，脂肪組織活檢診斷MM致系統性淀粉樣變性的靈敏度為70%～80%[46]。

4 心肌損害的治療及預防

卡維地洛、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和德克唑嗪等已被證明對蒽環類藥物和其他大劑量化療方案所致心力衰竭有好處[47]。依那普利和卡維地洛治療惡性血液病患者的療效得出，依那普利和卡維地洛聯合治療可預防左心室收縮功能障礙[48]。但也有研究指出，由于心肌淀粉樣變性常導致嚴重低血壓反應，故很少使用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，而利尿劑是治療心力衰竭的關鍵[49]。介入治療也是治療MM心肌淀粉樣變性的重要方法，包括心臟起搏器、植入式心臟除顫器、心房顫動或心房撲動的消融技術[50]。目前，對心肌淀粉樣變性的心臟移植仍存在較大爭議，相對于其他疾病的心臟移植，淀粉樣變性心臟移植患者預后更差[51]。對于嚴格篩選的患者，心臟移植仍為治療心肌淀粉樣變性的有效辦法[52]。

MM患者合并心肌損害往往預后差，最終發展為充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常。臨床上MM致多發淀粉樣變性多采用梅奧分期，對患者預后有重要臨床指導價值[53]。基于N端腦鈉肽前體(≥332 pg/mL)和心肌肌鈣蛋白T(≥0.035 ng/mL)或肌鈣蛋白I(≥0.1 ng/mL)水平，將合并心肌淀粉樣變性MM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期(梅奧分期)，其中Ⅰ期無上述生物學標志物水平變化，Ⅱ期有其中一項變化，Ⅲ期兩者皆有；約60%的Ⅰ期患者中位生存期為10年，Ⅱ期患者中位生存期約49個月，Ⅲa期患者中位生存期約14個月，Ⅲb期患者中位生存期約5個月[54-55]。

5 小 結

隨著預期壽命的延長，MM發病人數逐年增長。MM常累及心臟，但臨床癥狀和體征缺乏特異性。MM合并心肌損害的診斷和治療仍是亟待解決的難題，MM患者心電圖篩查QRS波群低電壓、心臟彩色多普勒超聲呈限制性心肌病表現均高度提示心肌淀粉樣變性可能。現代診斷技術(如心肌磁共振成像和先進的超聲心動圖)提高了MM的診斷率，但仍應提高醫務工作者對MM的關注度和敏感性。MM早期診斷和治療對患者的預后至關重要。深入了解MM繼發心肌損害的診治，可為有關MM合并心肌損害發病機制和診治的研究提供新思路。