纖維蛋白原與心血管疾病的相關(guān)性臨床研究進(jìn)展

李雪杰，陳 暉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100050)

纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)是由肝臟合成和分泌的由三對不相同的多肽鏈組成的糖蛋白，參與了血栓形成。除在凝血瀑布中發(fā)揮作用外，F(xiàn)ib在心血管疾病、自身免疫和炎性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺疾病、腎臟疾病、移植后器官衰竭)[1]以及某些癌癥[2]中還可作為一種促炎因子存在。已有研究表明，F(xiàn)ib可通過配體-受體相互作用與炎性細(xì)胞結(jié)合，干擾免疫炎性應(yīng)答[2]。此配體-受體相互作用的機(jī)制不同于參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制。Fib不僅刺激血管生成，還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂[3]，在人類疾病中扮演著多種角色。研究表明，F(xiàn)ib的水平不僅與缺血性心臟病、心房顫動(dòng)[4-5]、心源性猝死[6]等心血管疾病的臨床診斷和預(yù)后相關(guān)，還與心血管疾病的危險(xiǎn)因素(如糖尿病、高脂血癥等)存在相關(guān)性[7-9]。Meade[4]研究顯示，F(xiàn)ib的水平與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，高Fib水平是血栓形成的有力證據(jù)。眾所周知，血漿膽固醇水平與缺血性 心臟病存在顯著相關(guān)性，一項(xiàng)前瞻性研究顯示，F(xiàn)ib水平與缺血性 心臟病的發(fā)病率存在獨(dú)立相關(guān)性[10]。Fib水平還與心肌梗死、腦血管疾病以及下肢動(dòng)脈疾病中缺血發(fā)作、復(fù)發(fā)及進(jìn)展相關(guān)[11]。高Fib水平通過影響血液黏度、血小板聚集性以及凝血初始時(shí)產(chǎn)生的纖維蛋白量等誘發(fā)缺血性 心臟病。標(biāo)準(zhǔn)化Fib的測量方法有利于評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)就Fib與心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Fib與冠心病的相關(guān)性

急性心肌梗死與Fib的水平具有相關(guān)性，但對穩(wěn)定型冠心病患者12個(gè)月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)Fib水平與疾病預(yù)后存在關(guān)聯(lián)[12]，其原因主要是心肌壞死的急性期反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致各種急性期蛋白發(fā)生改變。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib升高的幅度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的程度和風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[13-15]。目前公認(rèn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征與復(fù)雜的凝血系統(tǒng)紊亂相關(guān)[16-17]。有研究采用Gensini評(píng)分評(píng)估418例35歲以下男性急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈狹窄的程度，結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈狹窄組和高Gensini評(píng)分組Fib的水平較冠狀動(dòng)脈非狹窄組和低Gensini評(píng)分組明顯升高，提示血漿Fib的水平與冠狀動(dòng)脈狹窄的存在以及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[18]。多項(xiàng)研究應(yīng)用Syntax評(píng)分評(píng)估了冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度，并對冠心病的發(fā)病率進(jìn)行了多因素回歸分析，結(jié)果顯示Fib是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子[19-23]。

De Sutter等[24]在血管成形術(shù)后1個(gè)月，應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像技術(shù)測量患者心肌梗死面積，與入院時(shí)應(yīng)用Aldrich評(píng)分測得的心肌梗死面積進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，患者入院時(shí)Fib的水平與心肌梗死面積存在相關(guān)性，且獨(dú)立于入院時(shí)疼痛持續(xù)時(shí)間及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。Peng等[25]對3 020例冠心病患者進(jìn)行平均(27.2±13.1)個(gè)月的隨訪，以穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死及死亡為終點(diǎn)事件，結(jié)果顯示不同亞型冠心病患者的Fib水平與預(yù)后存在相關(guān)性。

Ang等[26]應(yīng)用VerifyNow測定氯吡格雷預(yù)處理后血小板的反應(yīng)情況發(fā)現(xiàn)，無論血小板反應(yīng)情況如何，高水平的Fib與擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后缺血性心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，且在無全身炎癥的情況下(CRP<5 mg/L)，F(xiàn)ib的作用最為突出。Mahmud等[27]對332例行PCI的患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，結(jié)果表明，F(xiàn)ib水平的升高與主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生存在相關(guān)性。臨床病例對照分析發(fā)現(xiàn)，血清Fib水平升高、急性冠狀動(dòng)脈綜合征表現(xiàn)以及支架總長度更長與PCI后6個(gè)月的MACE存在獨(dú)立相關(guān)性，低Fib水平與PCI后出血事件無關(guān)[28]。對上述332例行PCI的患者進(jìn)行2年的隨訪，結(jié)果顯示，F(xiàn)ib水平升高、急性冠狀動(dòng)脈綜合征PCI指征、置入支架總長度、裸金屬支架或小直徑支架的使用與PCI術(shù)后MACE獨(dú)立相關(guān)[29]。

2 Fib與心力衰竭的相關(guān)性

近期對4個(gè)縱向社區(qū)的基礎(chǔ)隊(duì)列(心血管健康研究、弗雷明漢心臟研究、動(dòng)脈粥樣硬化多民族研究和腎臟及血管終末期疾病預(yù)防研究)進(jìn)行研究，研究者對參與者進(jìn)行平均12年的隨訪，結(jié)果表明，心力衰竭患者Fib的水平與無心力衰竭患者顯著不同，但在射血分?jǐn)?shù)保留型和下降型心力衰竭中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。Yan等[31]對1 096例未診斷為心血管疾病且無癥狀的患者進(jìn)行心功能評(píng)估，同時(shí)檢測其CRP、N端腦鈉肽前體以及Fib的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平的升高與心肌收縮功能受損獨(dú)立相關(guān)，研究提示炎癥、促凝血作用以及高Fib血癥在初發(fā)心肌收縮功能障礙中有一定作用。

Wannamethee等[32]對3 366例60～79歲無心力衰竭、心肌梗死、靜脈血栓形成及未服用華法林的男性進(jìn)行平均13年的隨訪，隨訪期間共發(fā)生203起心力衰竭事件。該前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，凝血活性與心力衰竭的發(fā)展無關(guān)，D-二聚體、血管性血友病因子與N端腦鈉肽前體顯著相關(guān)，提示凝血活性增加與心臟壓力有關(guān)；心力衰竭患者凝血功能增強(qiáng)部分可能是神經(jīng)激素活化所致；Fib與心力衰竭事件相關(guān)，但在校正年齡后，F(xiàn)ib與N端腦鈉肽前體無相關(guān)性。Mongirdiene和Kubilius[33]對138例慢性心力衰竭患者進(jìn)行觀察隨訪，結(jié)果顯示，體育鍛煉后可增加患者的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷水平，患者Fib的水平會(huì)隨體育鍛煉的增加而降低。Eisen等[34]對2 945例無心力衰竭的冠心病患者進(jìn)行平均7.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CRP、Fib以及白細(xì)胞水平與穩(wěn)定型冠心病患者心力衰竭的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。臨床研究顯示，在未患缺血性心臟病的患者中，血漿Fib水平升高、促血栓狀態(tài)形成與左心室舒張功能障礙會(huì)增加患舒張性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

在心力衰竭患者中，促炎標(biāo)志物的水平與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后顯著相關(guān)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低健康人和心力衰竭患者促炎細(xì)胞因子和其他促炎標(biāo)志物的循環(huán)水平[36]。最近有薈萃分析研究，有氧訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練對心力衰竭患者循環(huán)中炎性標(biāo)志物(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、CRP、Fib、可溶性細(xì)胞間黏附分子、可溶性血管黏附分子等)水平的影響，結(jié)果顯示，炎性標(biāo)志物并無明顯變化[37]。

3 Fib與心律失常的相關(guān)性

在心律失常方面，作為凝血和促炎因子的Fib與心房顫動(dòng)的相關(guān)性研究的較為深入。對心房顫動(dòng)相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估目前主要基于臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，如CHADS2(充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲，糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓史)評(píng)分和CHA2DS2-VASc[充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓史、血管病變、年齡65～75歲、性別(女性)]評(píng)分，但這些評(píng)分僅可對個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行適度區(qū)分。血液中的某些生物學(xué)標(biāo)志物可能有助于評(píng)估心房顫動(dòng)患者的卒中結(jié)局和死亡風(fēng)險(xiǎn)。心房顫動(dòng)時(shí)肌鈣蛋白、利尿鈉肽、凝血相關(guān)指標(biāo)等生物學(xué)標(biāo)志物可以顯著改善風(fēng)險(xiǎn)分層，而心房顫動(dòng)患者的腎功能、凝血相關(guān)指標(biāo)以及炎性標(biāo)志物等可作為改善心房顫動(dòng)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新手段[8]。Erdogan等[38]發(fā)現(xiàn)，高心室率的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血漿Fib的水平較心室率正常的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者升高。

有學(xué)者認(rèn)為，循環(huán)中較高的Fib水平是由心房顫動(dòng)本身引起的[39]，也有學(xué)者認(rèn)為這是多項(xiàng)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與心血管疾病并存共同作用導(dǎo)致的[5]。Fu等[39]研究了90例特發(fā)性心房顫動(dòng)患者，其中60例為獨(dú)立性心房顫動(dòng)，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿可溶性P選擇素的水平，通過測色法測量血漿Fib的水平，根據(jù)性別、年齡以及風(fēng)險(xiǎn)因素匹配出正常對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，特發(fā)性心房顫動(dòng)患者可溶性P選擇素和Fib的水平較高，提示特發(fā)性心房顫動(dòng)和獨(dú)立心房顫動(dòng)患者的血小板活化和凝血發(fā)生異常改變，支持心房顫動(dòng)本身促進(jìn)高凝的觀點(diǎn)。Mukamal等[40]發(fā)現(xiàn)，較高水平的Fib和較低水平的白蛋白與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，為炎癥促進(jìn)心房顫動(dòng)這一假設(shè)提供了證據(jù)。在分析凝血的研究中，血漿達(dá)比加群濃度與凝血酶時(shí)間具有相關(guān)性，F(xiàn)ib水平的改變可以解釋凝血酶時(shí)間的改變，血漿Fib水平可用于反映受藥物影響的凝血酶時(shí)間中達(dá)比加群殘留的血藥濃度[41]。Weymann等[42]對凝血、纖維蛋白溶解以及內(nèi)皮標(biāo)志物在心房顫動(dòng)、中風(fēng)及血栓栓塞患者中的預(yù)測作用進(jìn)行了研究，F(xiàn)ib水平升高與心房顫動(dòng)的發(fā)生率相關(guān)，與竇性心律組相比，心房顫動(dòng)組中凝血酶原片段1、凝血酶原片段2、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物以及抗凝血酶Ⅲ的水平也顯著升高，D-二聚體的水平與心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的發(fā)生密切相關(guān)，而Fib、凝血酶原片段1和凝血酶原片段2與之無關(guān)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)ib與心源性猝死有一定的獨(dú)立相關(guān)性[6]，但需要進(jìn)一步的研究來證明血漿Fib水平在預(yù)防心源性猝死中的作用。

4 Fib與心血管疾病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

動(dòng)脈硬化狹窄程度可預(yù)測心血管事件，炎癥改變在大動(dòng)脈硬化中起主要作用。在患代謝綜合征、糖尿病、外周動(dòng)脈疾病、風(fēng)濕性疾病、腎臟疾病以及先兆子癇或絕經(jīng)后人群中，動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度與炎性標(biāo)志物(如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率、黏附分子、Fib、CRP、微RNA以及環(huán)氧合酶2等)存在顯著相關(guān)性[43]。Ang等[44]的前瞻性研究納入了需要使用氯吡格雷治療的心血管疾病患者(每日75 mg，持續(xù)7 d或招募前24 h負(fù)荷600 mg)，隨訪發(fā)現(xiàn)，存在糖尿病和體質(zhì)指數(shù)升高(≥25 kg/m2)的患者，血漿Fib水平的升高(≥3 750 mg/L)與心血管疾病患者中氯吡格雷的血小板抑制率降低有關(guān)。血液中的Fib會(huì)增加血小板與腺苷二磷酸結(jié)合時(shí)的細(xì)胞脫粒反應(yīng)，因此Fib所涉及的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可能是通過增加血小板的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的[45]。有學(xué)者研究了PCI前糖尿病和高Fib水平與氯吡格雷血小板抑制率的相關(guān)性，結(jié)果顯示，糖尿病和高Fib與氯吡格雷血小板抑制率存在相關(guān)性，并與PCI后MACE存在相關(guān)性；PCI后，無論是否存在糖尿病，高Fib水平都與氯吡格雷血小板抑制率存在獨(dú)立相關(guān)性[9]。Hosomi等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)針對非心源性缺血性卒中患者的隨機(jī)、多中心、非盲、盲法終點(diǎn)平行組研究，隨訪(4.9±1.4)年發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ型高脂蛋白血癥患者中，F(xiàn)ib水平的增加可能與特定脂蛋白(如三酰甘油、高密度脂蛋白)血清水平的改變有關(guān)。

5 小 結(jié)

在健康成人中，血漿Fib的水平與冠心病、腦卒中和其他血管病死率以及非血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在中等強(qiáng)度的相關(guān)性[24]。隨著年齡的增長，F(xiàn)ib的水平呈現(xiàn)升高的趨勢，這可能與Fib在不同年齡段人群的合成代謝速度不同有關(guān)。目前對Fib的研究已深入到基因水平，結(jié)合新的測序技術(shù)，對幾個(gè)或多個(gè)候選基因進(jìn)行大規(guī)模并行測序，從全基因組關(guān)聯(lián)研究確定的那些蛋白質(zhì)組學(xué)分析中尋找臨床上同質(zhì)群體中的生物學(xué)標(biāo)志物，排除其中與增加的混雜性共存疾病相關(guān)的結(jié)合蛋白，可能為闡明血漿Fib基因結(jié)構(gòu)的完整性開辟新途徑。未來心血管疾病的治療可針對抑制促炎機(jī)制展開。作為預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)及臨床預(yù)后的指標(biāo)，F(xiàn)ib可實(shí)現(xiàn)患者生存質(zhì)量的提高及社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)的減輕。