日本藥物臨床試驗(yàn)知情同意發(fā)展?fàn)顩r及啟示*

馬大力 鄧 蕊

隨著2016年中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)加入國(guó)際藥品制造商協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)，2017年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(Chinese Food and Drug Administration,CFDA)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)從實(shí)施到監(jiān)管都邁上了一個(gè)新臺(tái)階。這對(duì)我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)不僅是一次機(jī)會(huì)，更是一場(chǎng)面對(duì)國(guó)際化浪潮的挑戰(zhàn)。知情同意作為藥物臨床試驗(yàn)中保障受試者權(quán)益最重要的一環(huán)，保證其倫理性與科學(xué)性也是國(guó)際化評(píng)價(jià)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。目前我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)知情同意依然存在諸多問(wèn)題，如知情同意書(shū)書(shū)寫(xiě)不規(guī)范、知情同意過(guò)程信息告知不充分、倫理委員會(huì)審查不足等等[1-2]。日本作為ICH的發(fā)起國(guó)之一，同時(shí)也是國(guó)際藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范ICH-GCP(Good Clinical Practice)的制定國(guó)之一，其知情同意發(fā)展經(jīng)驗(yàn)將對(duì)我國(guó)大有裨益。本文通過(guò)內(nèi)容分析法，對(duì)日本藥物臨床試驗(yàn)知情同意的發(fā)展?fàn)顩r進(jìn)行研究，以期為我國(guó)知情同意發(fā)展提供借鑒，提高中國(guó)在國(guó)際藥物臨床試驗(yàn)中的國(guó)際認(rèn)同力與競(jìng)爭(zhēng)力。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

日本醫(yī)學(xué)中央雜志創(chuàng)刊于1903年，收摘了日本國(guó)內(nèi)出版的7 000多種醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、牙科學(xué)、護(hù)理學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的期刊，是查找日本醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的重要工具書(shū)。計(jì)算機(jī)檢索Web版醫(yī)學(xué)中央雜志數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從數(shù)據(jù)庫(kù)收錄起始時(shí)間1983年至2018年4月5日，論文種類(lèi)限定為原著論文，即具有獨(dú)創(chuàng)性、新穎性，形式與內(nèi)容均具有較高水準(zhǔn)的文獻(xiàn)。日文檢索詞為“治験(藥物臨床試驗(yàn))”、“インフォームド·コンセント(知情同意)”。

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究范圍為藥物臨床試驗(yàn)；研究?jī)?nèi)容與知情同意相關(guān)，可包括但不限于知情同意實(shí)施、問(wèn)題、教育等；研究方法不設(shè)限制；文獻(xiàn)語(yǔ)言種類(lèi)限定為日文。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

研究范圍為非藥物臨床試驗(yàn)；研究?jī)?nèi)容為專(zhuān)項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)科學(xué)性相關(guān)研究而非知情同意相關(guān)研究，如某藥物臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)、某藥物臨床試驗(yàn)具體操作方法或某試驗(yàn)藥物效果等。

1.1.3 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初次檢索文獻(xiàn)得到163篇文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，經(jīng)過(guò)閱讀題目與摘要后，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后剩余62篇；可獲得41篇全文。閱讀全文后，再次根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終有38篇文獻(xiàn)納入研究。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法

采用內(nèi)容分析法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行研究。將有關(guān)知情同意的語(yǔ)句盡數(shù)抽取并編碼；相似編碼語(yǔ)句集合；集合后總結(jié)觀點(diǎn)；辨別出相似觀點(diǎn)，凝練成主題概念；最后與兩位專(zhuān)家共同探討凝練后的主題是否能合適歸納觀點(diǎn)內(nèi)容。

2 日本藥物臨床試驗(yàn)知情同意發(fā)展?fàn)顩r

整理和分析文獻(xiàn)后，編碼有關(guān)知情同意語(yǔ)句條目468條，匯集編碼條目后建立集合80個(gè)，總結(jié)相似觀點(diǎn)44個(gè)，進(jìn)一步匯總觀點(diǎn)23個(gè)，最終提煉形成6個(gè)主題。這6個(gè)主題基本上涵蓋了日本藥物臨床試驗(yàn)知情同意各方面的狀況、存在的問(wèn)題及采取的措施。

2.1 知情同意的概念與重要性

日本有關(guān)知情同意的概念與重要性研究與我國(guó)基本無(wú)異。強(qiáng)調(diào)知情同意的有效性，即充足的信息、理解、自愿三要素是否完備[3-4]。并認(rèn)為知情同意不僅是日本藥物臨床試驗(yàn)遵循的《醫(yī)藥品臨床試驗(yàn)的實(shí)施基準(zhǔn)》以及相關(guān)法規(guī)的義務(wù)要求，也扮演著醫(yī)患溝通的重要角色以及評(píng)判藥事國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的重要標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。

2.2 受試者認(rèn)知與決策

2.2.1 受試者對(duì)知情同意的認(rèn)知狀況

文獻(xiàn)指出，日本醫(yī)學(xué)院校中約70%的學(xué)生對(duì)臨床試驗(yàn)認(rèn)知程度較高，但參與意愿僅有38.7%[7]。相比年輕人，高齡者及有長(zhǎng)時(shí)間住院經(jīng)歷的人更容易取得同意[6]。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，受試者對(duì)“自由參加退出權(quán)利”認(rèn)知程度最好，對(duì)于“何時(shí)獲得補(bǔ)償”以及“試驗(yàn)藥物副作用”項(xiàng)目認(rèn)知程度最差，同時(shí)有關(guān)補(bǔ)償以及副作用的問(wèn)題是受試者最關(guān)注的問(wèn)題[8-10]。日本受試者對(duì)試驗(yàn)期間知情同意的總體過(guò)程滿意度較高[8,11-12]。

2.2.2 受試者參與試驗(yàn)的理由

75%以上受試者參與試驗(yàn)的主要理由是“醫(yī)師的推薦”或者“信賴(lài)醫(yī)師”[6，13-17]；其次是志愿者精神，“感覺(jué)參與臨床試驗(yàn)對(duì)社會(huì)有意義”，持有這種理由的受試者約60%，且多為高齡者[6,14]；“想要接受一種新的治療”，“期待試驗(yàn)藥物的效果”有40%左右受試者選擇此類(lèi)理由[7,13,15]；另外北畠顕學(xué)者調(diào)查顯示在日本因經(jīng)濟(jì)理由而參與試驗(yàn)的受試者為0%[13]。

2.2.3 受試者拒絕試驗(yàn)的理由

有60%～80%的受試者均是因?yàn)椤皩?duì)試驗(yàn)感到不安”，“對(duì)副作用感到擔(dān)憂”而拒絕參與試驗(yàn)[6-7,11,15,18]；也有部分受試者或者家屬因理解認(rèn)識(shí)不足，“對(duì)人體試驗(yàn)、試驗(yàn)材料等單詞感到厭惡”而拒絕參與試驗(yàn)[6,18-19]；小池香代等[20]調(diào)查了中途退出試驗(yàn)的原因，包括“雖然試驗(yàn)藥有效，但試驗(yàn)結(jié)束后不能繼續(xù)使用”，“花費(fèi)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)影響了工作”，“被家里人反對(duì)”等理由。

2.3 知情同意存在的問(wèn)題

2.3.1 補(bǔ)償內(nèi)容不充分

日本GCP中明確規(guī)定了申辦方有提供補(bǔ)償?shù)牧x務(wù)，但具體補(bǔ)償內(nèi)容卻無(wú)詳細(xì)說(shuō)明。1998年醫(yī)藥品企業(yè)法務(wù)研究會(huì)以醫(yī)藥品被害副作用救濟(jì)制度(因醫(yī)藥品的副作用導(dǎo)致患者住院或死亡時(shí)適用的救濟(jì)補(bǔ)助的制度)為參考，制定了一部指導(dǎo)方針，該方針將補(bǔ)償內(nèi)容分為醫(yī)療費(fèi)、醫(yī)療補(bǔ)貼與補(bǔ)償金三部分。目前大多數(shù)申辦方都以此方針為標(biāo)準(zhǔn)制定補(bǔ)償說(shuō)明書(shū)，但具體內(nèi)容由于完全依賴(lài)于申辦方自主制定，導(dǎo)致補(bǔ)償方案依舊不充實(shí)，并且在說(shuō)明書(shū)中無(wú)法獲得補(bǔ)償?shù)那闆r占據(jù)了高額比例。這也是受試者對(duì)于補(bǔ)償問(wèn)題理解不足的原因之一，同時(shí)也顯示出了申辦方對(duì)于補(bǔ)償問(wèn)題的消極態(tài)度[10]。

2.3.2 知情時(shí)間不足

日本臨床試驗(yàn)責(zé)任醫(yī)師和我國(guó)醫(yī)師都面臨著沒(méi)有足夠的時(shí)間對(duì)患者實(shí)施知情同意的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題[19,21]。文獻(xiàn)調(diào)查顯示，半數(shù)以上的醫(yī)師對(duì)受試者進(jìn)行知情同意的時(shí)間只有10分鐘，他們也認(rèn)為在這么短時(shí)間內(nèi)解釋知情同意書(shū)的內(nèi)容不夠充分，受試者對(duì)于試驗(yàn)的細(xì)致內(nèi)容達(dá)不到必要的理解[13-15]。

2.3.3 同意取得不易

對(duì)54%以上的臨床試驗(yàn)醫(yī)師來(lái)說(shuō)，負(fù)擔(dān)最重、最困難的工作就是如何取得受試者的同意[6，22-24]。造成這一問(wèn)題的原因包括醫(yī)師對(duì)GCP理解不足；一般市民對(duì)于臨床試驗(yàn)正確的認(rèn)識(shí)也不夠普及[25]；醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)用語(yǔ)解釋困難[26]；補(bǔ)償機(jī)制的不完善導(dǎo)致取得受試者同意需要過(guò)分依賴(lài)于其志愿者精神等[19]。

2.3.4 其他問(wèn)題

(1)針對(duì)特殊病種的試驗(yàn)沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的知情同意書(shū)，如抑郁癥患者的集中力較為低下，理解力和判斷力都呈現(xiàn)一種艱難的病態(tài)，但他們?nèi)跃哂幸欢ǔ潭鹊恼J(rèn)知能力，現(xiàn)在一般使用的具有龐大信息量的知情同意書(shū)，對(duì)于抑郁癥患者來(lái)說(shuō)是難以理解的[27]。(2)關(guān)于隱私保護(hù)，日本也面臨著諸如研究的哪個(gè)階段消除個(gè)人識(shí)別標(biāo)識(shí)、哪些人有權(quán)利接觸受試者的個(gè)人信息、試驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)作用于社會(huì)時(shí)如何平衡隱私保護(hù)與社會(huì)利益等諸多問(wèn)題[4,18]。

2.4 知情同意的內(nèi)容

2.4.1 GCP中知情同意內(nèi)容的更迭與完善

1989年日本GCP第18條規(guī)定，試驗(yàn)醫(yī)師需對(duì)受試者說(shuō)明試驗(yàn)?zāi)康摹⒎椒ā㈩A(yù)期效果、危險(xiǎn)性、隨時(shí)退出的權(quán)利等有關(guān)人權(quán)保護(hù)的必要內(nèi)容[13-14,21-22,28-29]。 1997年4月隨著新GCP的實(shí)施，在原先的項(xiàng)目中增加了補(bǔ)償、隱私保護(hù)、花費(fèi)的預(yù)期時(shí)間等18個(gè)具體內(nèi)容，同時(shí)簽署書(shū)面形式的知情同意書(shū)成為試驗(yàn)的必要條件[10,19,27,30]。

2.4.2 知情同意書(shū)中信息量的不足與過(guò)度

文獻(xiàn)顯示知情同意書(shū)所提供的信息量不足[8]，重要原因是關(guān)于試驗(yàn)藥物的信息來(lái)源不足，獲取手段單一。患者對(duì)獲取藥物相關(guān)信息有很高的需求，但只有制藥公司以及試驗(yàn)醫(yī)師持有有關(guān)藥物的信息[14，29]，這種供需矛盾很大程度上導(dǎo)致了受試者對(duì)說(shuō)明的內(nèi)容難以理解。野呂幾久子等[31]研究得出，信息量的多少對(duì)受試者理解試驗(yàn)、安心感以及滿意感都有所影響，應(yīng)該盡可能多地為受試者提供相關(guān)信息。信息不足時(shí)受試者會(huì)感到恐懼與不安，相反信息量充足時(shí)受試者會(huì)感到滿足。

但也有文獻(xiàn)指出，近年日本藥物臨床試驗(yàn)的知情同意書(shū)內(nèi)容不斷增加，這對(duì)研究者來(lái)說(shuō)不僅加重了說(shuō)明負(fù)擔(dān)，更重要的是對(duì)于受試者來(lái)說(shuō)也是難以理解的[19]。有調(diào)查顯示，超過(guò)30頁(yè)的信息量對(duì)于受試者來(lái)說(shuō)理解力反而有所下降，并且對(duì)于抑郁癥患者來(lái)說(shuō)，理解如此龐大的信息內(nèi)容是不可能的[27]。同時(shí)也有受試者反映“信息量過(guò)多而且太難了，要我在那個(gè)場(chǎng)合下全部理解是不可能的”，“副作用的說(shuō)明雖然是最重要的，但是說(shuō)明的過(guò)多反而造成自己過(guò)度不安”[32]。

2.4.3 知情同意書(shū)內(nèi)容的精細(xì)化與優(yōu)化

日本學(xué)者認(rèn)為僅依據(jù)GCP所要求的項(xiàng)目實(shí)施知情同意是不完善的，需要更詳細(xì)的說(shuō)明內(nèi)容，并記入知情同意書(shū)[5,20,27]。詳細(xì)內(nèi)容包括：(1)試驗(yàn)的全部日程表；(2)同意撤回時(shí)的內(nèi)容和范圍；(3)同意撤回時(shí)受試者有無(wú)補(bǔ)償及具體內(nèi)容；(4)采集檢體的時(shí)間、次數(shù)、種類(lèi)；(5)已提供的檢體如何處理；(6)是否有內(nèi)視鏡等侵入性檢查；(7)是否有疼痛、風(fēng)險(xiǎn)伴隨等諸多具體項(xiàng)目[8,20,30]。中村忠博等[10]強(qiáng)調(diào)了有關(guān)補(bǔ)償內(nèi)容的說(shuō)明，如前文所說(shuō)，補(bǔ)償內(nèi)容依據(jù)醫(yī)療費(fèi)、醫(yī)療補(bǔ)貼、補(bǔ)償金來(lái)分類(lèi)補(bǔ)償較為合理，但具體內(nèi)容不應(yīng)單一依靠申辦方制定，如何更好地規(guī)范補(bǔ)償內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)也是日本藥物臨床試驗(yàn)接下來(lái)所面臨的課題之一。

2.4.4 知情同意書(shū)專(zhuān)業(yè)內(nèi)容的可理解與易解釋需求

藥物臨床試驗(yàn)是專(zhuān)業(yè)化程度非常高的一個(gè)活動(dòng)，其知情同意書(shū)中充滿了專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，對(duì)于一些受試者難以理解且影響其決策的術(shù)語(yǔ)，知情同意書(shū)中應(yīng)予以解釋說(shuō)明。其中安慰劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在日本知情同意發(fā)展過(guò)程中一直是其難點(diǎn)與重點(diǎn)。文獻(xiàn)指出，這部分內(nèi)容不僅對(duì)于受試者來(lái)說(shuō)難以理解，對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)也很難向受試者解釋清楚[5-6,12,19]。日本新版GCP中也對(duì)安慰劑的說(shuō)明進(jìn)行了變更，提出以前簡(jiǎn)單的“偽藥”、“服用安慰劑”等說(shuō)明均應(yīng)增加詳細(xì)的有關(guān)安慰劑的解釋[20]。知情同意書(shū)如何針對(duì)這方面做出更易于受試者理解，同時(shí)也更方便試驗(yàn)醫(yī)師解釋的內(nèi)容需要進(jìn)一步思考，這是日本也是我國(guó)需要面對(duì)的問(wèn)題之一。

2.5 知情同意的團(tuán)隊(duì)建設(shè)

2.5.1 協(xié)同作業(yè)的重要性

日本在新版GCP實(shí)施后，規(guī)定將醫(yī)師主導(dǎo)型體制改變?yōu)獒t(yī)師、護(hù)師、藥劑師以及其他醫(yī)療從業(yè)者的協(xié)力團(tuán)隊(duì)體制，設(shè)置臨床試驗(yàn)的專(zhuān)項(xiàng)部門(mén)，導(dǎo)入臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator,CRC)輔助臨床試驗(yàn)，通過(guò)強(qiáng)調(diào)協(xié)同作業(yè)來(lái)謀求更科學(xué)倫理的知情同意內(nèi)容及過(guò)程[8,23]。

2.5.2 持有護(hù)士資格的CRC

大量文獻(xiàn)提到了護(hù)士職業(yè)的CRC，這類(lèi)擁有護(hù)理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的CRC被認(rèn)為具有很高的倫理判斷力以及很好的倫理態(tài)度[8]。文獻(xiàn)指出，護(hù)士職業(yè)的CRC在臨床試驗(yàn)中最重要的作用就是減輕受試者對(duì)試驗(yàn)的不安，傾聽(tīng)受試者的想法，并作為受試者最近立場(chǎng)的職種支援受試者做出決定，為他們提供心理支持[16,33-35]。田中理佳等[16]研究得出護(hù)士職業(yè)的CRC輔助知情同意時(shí)，能獲得較高的參與率。

2.5.3 CRC的作用與職能

CRC在知情同意中補(bǔ)充說(shuō)明的作用至關(guān)重要。日本試驗(yàn)責(zé)任醫(yī)師對(duì)受試者進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明受時(shí)間不足等情況制約，而CRC對(duì)知情同意的補(bǔ)充說(shuō)明起到了非常大的支持作用[17,36]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，77%的醫(yī)生認(rèn)為CRC最大的角色功能就是幫助獲得知情同意[24]。同時(shí)多項(xiàng)有關(guān)受試者的調(diào)查均顯示CRC的存在對(duì)加深理解知情同意內(nèi)容以及對(duì)受試者的心理安慰都起著重要作用[8,17,23]。同時(shí)CRC除了管理數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)的實(shí)施、溝通受試者與醫(yī)療關(guān)系者等一般保證臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的職能外，日本強(qiáng)調(diào)CRC還肩負(fù)著對(duì)一般市民的教育責(zé)任，向公眾傳達(dá)正確的試驗(yàn)觀[8]。

2.5.4 教育培養(yǎng)方面

針對(duì)日本在校醫(yī)學(xué)生或藥學(xué)學(xué)生，日本醫(yī)學(xué)教育認(rèn)為臨床試驗(yàn)的變化日新月異，僅靠在大學(xué)通過(guò)講義、書(shū)本介紹等難以對(duì)試驗(yàn)相關(guān)知識(shí)做到理解[7,37]。為此部分醫(yī)學(xué)院校設(shè)立在醫(yī)院、藥房進(jìn)行實(shí)務(wù)實(shí)習(xí)，盡可能地參與到知情同意的環(huán)節(jié)之中；并且增加角色扮演的實(shí)習(xí)模式，通過(guò)讓學(xué)生扮演受試者、CRC、觀察員等職位，切身體會(huì)到知情同意的意義與實(shí)施中的難點(diǎn)，也可以加深學(xué)生對(duì)受試者心情的理解[26,32]。通過(guò)這些實(shí)習(xí)，不僅可以增加學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解度以及對(duì)臨床試驗(yàn)的關(guān)注度，同時(shí)對(duì)于醫(yī)學(xué)倫理教育的展開(kāi)與充實(shí)起到了推動(dòng)作用。

針對(duì)已就職的CRC，日本除了業(yè)務(wù)能力的培養(yǎng)外，其重點(diǎn)在于訓(xùn)練CRC的溝通能力，以及對(duì)專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)更易于理解的說(shuō)明訓(xùn)練[5,26]。通過(guò)溝通技巧，能力的提高使說(shuō)明內(nèi)容更加通俗易懂，這對(duì)于構(gòu)筑受試者與醫(yī)療從業(yè)者之間的信賴(lài)關(guān)系十分重要。對(duì)于溝通技巧，除了知識(shí)與技能的掌握，良好的態(tài)度修養(yǎng)也被認(rèn)為是不可缺少的一環(huán)[3]。

2.6 優(yōu)化知情同意效果的相關(guān)措施

2.6.1 知情同意的個(gè)別化

中村直子等[38]認(rèn)為，知情同意應(yīng)根據(jù)受試者性格、所患疾病、生活狀況等將說(shuō)明方法個(gè)別化。對(duì)于理解度高的參加者，確認(rèn)其有無(wú)擔(dān)心事項(xiàng)，并有必要追加這些內(nèi)容的說(shuō)明。而對(duì)于理解度較低的參加者，則需要謀求改善說(shuō)明的方法[14]。如何在有限的時(shí)間內(nèi)收集有關(guān)受試者的生活背景、價(jià)值觀等信息，對(duì)于幫助受試者做出決定十分必要。

2.6.2 注重對(duì)受試者的精神安慰

日本極其重視對(duì)受試者精神層面的安慰，中野重行認(rèn)為[5]，知情同意中最重要的就是構(gòu)筑與受試者的信賴(lài)關(guān)系，緩解臨床試驗(yàn)帶來(lái)的不安。理解受試者的不安，引導(dǎo)受試者說(shuō)出自己的煩惱或疑問(wèn)，一邊考慮受試者心情一邊進(jìn)行說(shuō)明，創(chuàng)造一個(gè)可以和受試者自由交換意見(jiàn)的氛圍十分重要[8]。同時(shí)研究顯示，情緒上的照料與信任感對(duì)受試者理解知情同意書(shū)的內(nèi)容也有積極影響[31]。

2.6.3 重視知情同意前階段

日本近來(lái)有個(gè)詞インフォーマル(非正式)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的研究視野。インフォーマル指患者正式進(jìn)入知情同意進(jìn)程前的階段。研究指出，在正式的知情同意開(kāi)始之前，此時(shí)半數(shù)以上患者對(duì)于是否參加臨床試驗(yàn)便有自己的決定，參與試驗(yàn)的過(guò)程也并非是“說(shuō)明-熟慮-判斷”這一定型。調(diào)查顯示，盡管研究人員做出了詳盡的解釋?zhuān)泻芏嗷颊邔?duì)此沒(méi)有過(guò)多關(guān)心，依然維持自己起初的判斷。對(duì)此，中田はる佳等[12]認(rèn)為應(yīng)重視知情同意前階段的患者態(tài)度和想法，重點(diǎn)在了解患者對(duì)臨床試驗(yàn)的不安和疑問(wèn)，將正式知情同意的過(guò)程作為一個(gè)雙方交換意見(jiàn)的場(chǎng)所，如何解消這些問(wèn)題與疑慮將成為患者參與試驗(yàn)的關(guān)鍵與保護(hù)受試者的實(shí)質(zhì)措施。

2.6.4 邀請(qǐng)家屬參與知情同意

在日本參與臨床試驗(yàn)，不僅需要獲得患者個(gè)人的同意，得到患者周?chē)胰说睦斫馀c支持也十分重要。調(diào)查顯示，患者希望在知情同意的過(guò)程中有家人一同在場(chǎng)，并且認(rèn)為這樣可以加深自己對(duì)臨床試驗(yàn)的理解[17]。田村幸子[34]的一項(xiàng)關(guān)于研究人員的調(diào)查中，亦有56%的研究人員認(rèn)為實(shí)施知情同意時(shí)，家人有必要在場(chǎng)。另外與美國(guó)類(lèi)似，日本也建議將知情同意書(shū)帶回家中，給予受試者與家人討論的機(jī)會(huì)和充分的考慮時(shí)間[15,20]。

2.6.5 改善知情同意書(shū)內(nèi)容

日本針對(duì)知情同意書(shū)提出了多種改善建議。語(yǔ)言運(yùn)用方面選取患者易于理解的單詞[22]；將“新藥”、“有效果”這類(lèi)詞匯變?yōu)椤伴_(kāi)發(fā)中的藥物”、“期待有效果”[20]；將被動(dòng)語(yǔ)態(tài)換為主動(dòng)語(yǔ)態(tài)，明確責(zé)任主體[31]。并且試圖引入應(yīng)激評(píng)價(jià)(stress appraisal measures, SAM)量表，用來(lái)評(píng)價(jià)所制成的知情同意書(shū)是否易于理解。

知情同意書(shū)形式方面，後藤美惠等[27]認(rèn)為應(yīng)將知情同意書(shū)分為三部分。包括事前說(shuō)明書(shū)(關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)與試驗(yàn)藥物的簡(jiǎn)單說(shuō)明書(shū))，知情同意文書(shū)以及補(bǔ)充資料(更詳細(xì)的說(shuō)明資料)。事前說(shuō)明書(shū)進(jìn)一步利用錄像帶或者《藥與試驗(yàn)》(日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)行的宣傳小冊(cè)子)等形式，簡(jiǎn)化目前龐大復(fù)雜的知情同意書(shū)，也有利于特殊疾病患者觀看、閱讀和理解。通過(guò)對(duì)受試者的調(diào)查，與現(xiàn)在使用的普通知情同意書(shū)相比，有更多的人認(rèn)為這種三部分形式的知情同意書(shū)更易于理解。

對(duì)于受試者關(guān)心的副作用問(wèn)題，小池香代等[20]認(rèn)為“僅有少數(shù)受試者發(fā)生副作用”，“副作用危險(xiǎn)性不高”等表現(xiàn)形式不合適，應(yīng)避免形容詞與副詞的表現(xiàn)，取而代之用數(shù)值及副作用發(fā)生的頻率來(lái)表示。也有學(xué)者認(rèn)為雖然所有的副作用信息都應(yīng)對(duì)患者提供，但過(guò)分強(qiáng)調(diào)副作用反而會(huì)造成受試者不必要的不安。建議將頻率高但一過(guò)性的副作用，以及不明副作用的有害事項(xiàng)寫(xiě)入知情同意書(shū)的補(bǔ)充資料，可以減少患者不安。同時(shí)對(duì)于重度副作用，在說(shuō)明時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)的方法以及應(yīng)對(duì)措施[27]。

2.6.6 面向市民開(kāi)展宣傳活動(dòng)

日本厚生勞動(dòng)省在2003年、2007年和2012年分別頒布《全國(guó)試驗(yàn)活性化3年計(jì)劃》《新藥物臨床試驗(yàn)活性化5年計(jì)劃》以及《臨床研究、藥物臨床試驗(yàn)活性化5年計(jì)劃2012》，在這些計(jì)劃書(shū)中均將對(duì)國(guó)民和患者的啟發(fā)普及作為目標(biāo)之一。日本政府雖然一直積極實(shí)施面向民眾的臨床試驗(yàn)普及運(yùn)動(dòng)，但仍有部分國(guó)民對(duì)試驗(yàn)抱有不安和不理解[8,12]。一些調(diào)查顯示，受試者反映與臨床醫(yī)師相比，同CRC溝通交流更加安心，認(rèn)為CRC更能切身地體會(huì)自己的不安。因此日本學(xué)者十分期待發(fā)揮CRC的宣傳作用，并希望通過(guò)發(fā)放小冊(cè)子，利用多媒體設(shè)施宣傳普及臨床試驗(yàn)，最終達(dá)成解消對(duì)臨床試驗(yàn)的誤解，能將其與獻(xiàn)血、器官捐獻(xiàn)這類(lèi)活動(dòng)做同等考慮[19,25-26]。

3 日本藥物臨床試驗(yàn)知情同意對(duì)我國(guó)的啟示

3.1 完善補(bǔ)償制度

我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中的補(bǔ)償問(wèn)題一直是研究者們討論的焦點(diǎn)。諸如臨床試驗(yàn)法律框架不完善、臨床試驗(yàn)損害責(zé)任不明確、保險(xiǎn)產(chǎn)品水平不高等問(wèn)題在我國(guó)普遍存在[39]。保險(xiǎn)制度作為一種風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移，同時(shí)作為維護(hù)受試者利益的手段來(lái)說(shuō)效果十分顯著。很多小型企業(yè)一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，根本難以支付賠償款，最終受害的不僅是受試者本身，也包括這些企業(yè)。雖然我國(guó)GCP中明確規(guī)定了申辦方需為參與試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，但實(shí)際情況中卻并非如此。日本在2000年便有大型保險(xiǎn)公司推出不問(wèn)受試者有無(wú)過(guò)失責(zé)任，均支付補(bǔ)償金的臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，到2006年臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)覆蓋率達(dá)到了100%[10]。這或許可以作為一個(gè)參考。同時(shí)日本面臨著補(bǔ)償?shù)木唧w內(nèi)容完全依賴(lài)申辦方制定的問(wèn)題，對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō)該問(wèn)題也同樣存在，如何更好地完善補(bǔ)償制度，筆者認(rèn)為需要受試者、醫(yī)療機(jī)關(guān)以及申辦方共同參與，并且國(guó)家在法規(guī)層面給予更詳細(xì)的指導(dǎo)與幫助。

3.2 改善知情同意書(shū)內(nèi)容

好的知情同意書(shū)不僅使受試者更好地理解試驗(yàn)內(nèi)容與風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以增加受試者的心理滿意度和安心，并且減少試驗(yàn)脫落率，提高依從性，使臨床試驗(yàn)更優(yōu)質(zhì)地完成。我國(guó)目前知情同意書(shū)存在著多種問(wèn)題。國(guó)外企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)知情同意書(shū)語(yǔ)言表述偏重于翻譯語(yǔ)言，繁雜冗長(zhǎng)；國(guó)內(nèi)企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)內(nèi)容太過(guò)簡(jiǎn)潔，專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)多，條理不清楚，含有誘導(dǎo)性語(yǔ)言[40]。日本則在這方面做了許多努力，其引入美國(guó)SAM量表，并制成日本版對(duì)知情同意書(shū)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)，進(jìn)行了大量改善知情同意書(shū)內(nèi)容的具體措施，如避免生僻詞匯的使用；使用表格清單簡(jiǎn)化說(shuō)明書(shū)；專(zhuān)業(yè)名詞重點(diǎn)解釋以及附加問(wèn)答材料來(lái)幫助受試者理解。這些都值得我們借鑒并本土化吸收。

3.3 重視團(tuán)隊(duì)協(xié)作以及對(duì)CRC的專(zhuān)業(yè)化培養(yǎng)

日本藥物臨床試驗(yàn)一直重視協(xié)作的重要性，試圖構(gòu)建醫(yī)師、護(hù)師、藥劑師以及其他醫(yī)療從業(yè)者團(tuán)隊(duì)協(xié)力體制。日本醫(yī)師同中國(guó)醫(yī)師一樣，都面臨著從醫(yī)工作壓力大，沒(méi)有足夠的時(shí)間投入到臨床試驗(yàn)中，所以CRC在臨床試驗(yàn)中起了至關(guān)重要的作用。中國(guó)CRC行業(yè)的發(fā)展不足十年，很多小公司紛紛成立，CRC的入職門(mén)檻低、培訓(xùn)不到位，導(dǎo)致其水平和能力參差不齊，加上我國(guó)CRC 職業(yè)定位不明確、流動(dòng)性較大，使得研究者在CRC的使用和管理方面遇到很多挑戰(zhàn)，影響了國(guó)內(nèi)CRC行業(yè)的健康發(fā)展[41]。日本除了有專(zhuān)業(yè)化的CRC培訓(xùn)機(jī)構(gòu)以及正規(guī)的培訓(xùn)證書(shū)外，同時(shí)在普通醫(yī)學(xué)院校教育培養(yǎng)中有意滲透對(duì)知情同意的相關(guān)內(nèi)容訓(xùn)練，并且實(shí)習(xí)制度以及角色扮演方法的引入對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)教育培養(yǎng)方面都開(kāi)啟了新思路。