降糖藥物對糖尿病合并心衰患者的影響

劉 霞，施青青，張麗紅

中國人民武裝警察部隊特色醫學中心，天津 300162

糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者中最常見的并發癥之一是心力衰竭（heart failure，HF）[1，2]。DM 和動脈硬化性心血管病合并HF 的患者死亡率明顯提高[3]。HF 患者如合并DM 會導致HF 惡化的風險提高2 倍以上[4]，其治療和生存質量受到嚴重威脅[5，6]。目前美國FDA 發布的《降糖藥物臨床實驗指南》要求干預的心血管重大不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）的風險主要集中在死亡、心梗（myocardial infarction，MI）或卒中[7]等方面，HF 并沒有在“指南”中提出，導致HF 患者經常被排除在臨床實驗之外，所以對于降糖藥物是否導致HF 風險增加的研究結果并不一致，有的甚至相互矛盾[8-12]。隨著新型降糖藥物的出現，有研究顯示，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑如沙格列汀和阿格列汀可能增加HF 住院的風險，但西格列汀則不會增加上述風險，此外鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2）抑制劑可以降低HF 進展的風險。這說明研究降糖藥物加重或者減輕HF 的可能性對DM 合并HF 的患者至關重要[13]。為了給臨床提供用藥參考建議，筆者檢索了目前有關降糖藥物對于HF 安全性的臨床實驗資料，綜述各類降糖藥物對HF 的影響。

1 降糖藥物對HF 影響的臨床研究

1.1 二甲雙胍和磺酰脲類促胰島素分泌對HF 的影響

二甲雙胍具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生，是治療2 型DM 的一線藥物，并且可以降低心血管重大風險[14]。但是目前并沒有專門評估二甲雙胍以及專門評估磺酰脲類藥物在DM 合并HF患者中安全性的臨床實驗。英國一項前瞻性DM 實驗研究表明，HF 合并新診斷DM 的患者，使用胰島素和磺酰脲藥物聯合飲食治療不會增加HF 風險（HR：0.91；95%CI：0.54～1.52，P＞0.05）[15]；但也有研究結果顯示，與二甲雙胍[16]相比，磺酰脲藥物可能導致HF 患者住院風險增加。因此，二甲雙胍和磺酰脲類降糖藥物對于HF 的影響，目前并沒有準確可靠的研究結論，但也沒有關于二甲雙胍增加HF 患者風險的報道，且由于二甲雙胍在臨床使用的時間較長，應用人群極其廣泛，因此其安全性還是值得肯定的。

1.2 噻唑烷二酮類胰島素增敏劑藥對HF 的影響

噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZD）降糖藥物通過改善胰島素敏感性，控制血糖水平。代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。早在2007年就有一項Meta 分析表明[17]，羅格列酮會增加DM 患者心肌梗死（MI）的風險（OR：1.43；95%CI：1.03～1.98，P＜0.001），并顯示出死亡風險增加的趨勢（OR：1.64；95%CI：0.98～2.64，P＜0.001），導致羅格列酮的臨床應用受到很大限制。但后續分析表明，使用羅格列酮并沒有增加MI 風險[18]，但會提高患者HF 風險。對224 例DM 合并HF 患者進行的對照實驗發現，羅格列酮會增加患者新發外周水腫的風險，對已存在外周水腫的患者有加重的風險；還會增加患者對抗心衰藥物的使用[18]。另有研究顯示，使用羅格列酮作為降糖藥物治療的患者，其對HF 的致死性和非致死性風險增加了1 倍（羅格列酮組為2.7%，對照組為1.3%；HR：2.1；95%CI：1.35～3.27，P＜0.001）[19]。61 例使用羅格列酮治療的DM 合并HF 患者，有4 例在實驗過程中因為嚴重HF 死亡，30%的存活患者在隨訪中死亡。對吡格列酮的大型前瞻性試驗顯示，吡格列酮會導致HF 患者住院風險增加（6% vs.4%；P=0.007）[20]。研究結果表明，TZD 類降糖藥物對HF 具有十分嚴重的影響[21]，尤其在有充血性HF 體征和HF 等級為Ⅲ～Ⅳ的DM 患者中應禁止使用TZD 類降糖藥物[22，23]。

1.3 胰島素對HF 的影響

胰島素具有十分良好的降糖效果，只要控制好注射劑量，其副作用相對較少，隨著胰島素各類新劑型的出現，極大地方便了胰島素的臨床應用，因此胰島素在臨床上應用越來越廣泛。但是，專門針對胰島素對HF 患者安全性的臨床實驗資料很少。一項對12 537 例HF 患者的血糖異常臨床研究發現，使用胰島素（甘精胰島素）治療與使用安慰劑治療[24]，兩者對HF 影響和風險上沒有顯著性差異（HR：0.9；95%CI：0.77～1.05，P＞0.05）。該研究結果表明，胰島素治療不會增加HF 不良事件發生的風險。但是由于該類研究資料較少，因此推薦HF 患者對胰島素應謹慎使用[25]，還需要大型隨機臨床實驗來確認胰島素對HF 患者的安全性。

1.4 DDP-4 抑制劑類降糖藥對HF 的影響

DDP-4 抑制劑，是一類治療2 型DM 的藥物，該類藥物能夠抑制胰高血糖素樣多肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的滅活，提高內源性GLP-1 和GIP 的水平，促進胰島β 細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α 細胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖值，且不易誘發低血糖和增加體重。目前臨床上應用較為廣泛的DDP-4 抑制劑主要有沙格列汀、阿格列汀、維格列汀和西格列汀等。在492 名患者參與的評估沙格列汀安全有效的隨機對照臨床實驗發現[26]，沙格列汀會提高HF 患者的住院風險（HR：1.27；95%CI：1.07～1.51，P＜0.000 1）。對5 380名患者關于阿格列汀的臨床研究發現[27]，阿格列汀對HF 患者心血管死亡及住院復發事件無明顯影響（HR：1.00；95%CI：0.82～1.21，P＞0.05），但是對于沒有患HF 的患者，阿格列汀會顯著提高患者發生HF 的風險（阿格列汀為2.2%，對照組為1.3%；HR：1.76；95%CI：1.07～2.90，P＜0.000 1）。對14 671名2 型DM 合并急性冠脈綜合征的患者進行西格列汀[28]治療，發現西格列汀對HF 患者的住院率無明顯影響（HR：1.00；95%CI：0.83～1.20，P＞0.05）。綜合各臨床研究結果，目前普遍認為，DPP-4 抑制劑類降糖藥物在DM 合并HF 患者中應謹慎使用。由臨床研究結果顯示，在DM 合并HF 患者中，使用西格列汀不會提高HF 風險，因此可推薦使用西格列汀。

1.5 GLP-1 受體激動劑類降糖藥對HF 的影響

GLP-1 是由腸道L 細胞分泌的一種肽類激素，通過以葡萄糖依賴方式作用于胰島β 細胞，促進胰島素基因的表達，增加胰島素的生物合成和分泌；刺激β 細胞的增殖和分化，降低β 細胞凋亡，增加胰島β 細胞數量，抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃內容物排空等，有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。主要藥物有利西拉肽、利拉魯肽、索馬魯肽和艾塞那肽等。針對利西拉肽[22]的安全性臨床研究顯示，利西拉肽不會降低心肌梗死合并2 型DM 患者MACE 的風險（HR：1.02；95%CI：0.89～1.17，P＞0.05），對HF 患者住院風險無明顯影響（HR：0.96；95%CI：0.75～1.23，P＞0.05），對未患HF 的患者也不會增加導致HF 的風險。對3 297 名DM 患者開展的索馬魯肽[29]安全性實驗研究顯示，索馬魯肽不會顯著增加HF 事件的風險（索馬魯肽組為3.6%，對照組為3.3%；HR：1.11；95%CI：0.77～1.61，P＞0.05）。針對艾塞那肽心血管安全性實驗顯示，艾塞那肽在DM 高危人群中的MACE 預后沒有顯著影響（HR：0.91；95%CI：0.83～1.00，P＞0.05），也不會顯著增加HF 的風險（HR：0.94；95%CI：0.78～1.13，P＞0.05）。利拉魯肽對HF 的影響目前尚存爭議，結果有差異。對9 340 名心血管疾病合并DM 患者開展的利拉魯肽安全性實驗顯示，利拉魯肽[30]可降低非致死性MI 和非致死性腦卒中等主要MACE 結局的風險（HR：0.87；95%CI：0.78～0.97，P＜0.000 1），使由心血管風險導致的死亡率下降22%（HR：0.78；95%CI：0.66～0.93，P＜0.000 1），對于HF 患者的影響只是相比對照組的住院人數少、但差異無統計學意義（利拉魯肽組為218 例，4.7%，對照組為248 例，5.3%；HR：0.87；95%CI：0.73～1.05，P＞0.05）。300 例DM 合并HF（左室射血分數＜40%）的患者，給予利拉魯肽治療，結果顯示，利拉魯肽導致HF 的風險顯著提高（47% vs.34%；HR：1.54；95%CI：0.97～2.46，P＜0.001），這可能與HF 患者對GLP-1 受體激動劑反應的個體差異有關，因此利拉魯肽對HF 的安全性還需要作進一步的研究。針對GLP-1 受體激動劑的安全性開展的臨床研究較少，在臨床使用時還是應該小心謹慎。

1.6 SGLT-2 抑制劑類降糖藥對HF 的影響

SGLT-2 通過抑制腎近曲小管葡萄糖重吸收起到降糖作用。目前臨床應用的主要藥物有恩格列凈、卡格列凈等。對7 020 名2 型DM 患者開展的恩格列凈[31]安全性試驗顯示，恩格列凈降低了原發性MACE 終點（10.5% vs.12.1%；HR：0.86；95%CI：0.74～0.99，P＜0.000 1），而且恩格列凈降低了HF入院的風險（2.7% vs.4.1%；HR：0.65；95%CI：0.50～0.85，P＜0.000 1），HF 患者的住院率顯著降低（10.4% vs.12.3%；HR：0.75；95%CI：0.48～1.19，P＜0.000 1），與HF 相關的不良事件如水腫等顯著降低。對10 142 名2 型DM 和高心血管病風險患者開展的卡格列凈[31]評估研究顯示，患者由于心血管疾病導致的死亡、非致命性MI 或非致死性腦卒中的風險顯著降低（2.69% vs.3.15%；HR：0.86；95%CI：0.75～0.97，P＜0.001）；與HF 相關的住院風險顯著降低（5.5% vs.8.7%；HR：0.67；95%CI：0.52～0.87，P＜0.001）。目前認為，SGLT-2 抑制劑對HF的影響可能是通過降低糖的攝取，降低血漿晶體滲透壓，降低血容量產生的，從而改善了心臟負荷。

2 討論

目前用于DM 合并HF 患者的最佳血糖治療藥物并沒有明確的指導，治療“指南”建議將HF 患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低到＜7%（Ⅱa 級，A 類證據）。鑒于HF 作為DM 并發癥出現越來越多，而且DM 合并HF 患者預后較差，對這類疾病治療的重要性愈加得到關注。美國紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）的HF 功能等級分類Ⅱ至Ⅲ級和收縮/舒張功能障礙作為臨床研究的標準之一，但是HF 癥狀更嚴重的患者，比如NYHA 功能等級Ⅲ至Ⅳ級的患者被排除在外。現有的臨床資料歸納，雖然沒有專門針對二甲雙胍調查在DM 合并HF 患者中的安全性，但是由于二甲雙胍在臨床使用的時間相對較長以及應用的廣泛性，是其他藥物無可替代的，而且目前沒有資料報道二甲雙胍會提高HF 風險，因此通常推薦使用二甲雙胍作為一線藥物。SGLT-2 抑制劑雖然在已有的臨床研究中顯示可能降低MACE 和HF 的風險，但仍需更多的臨床研究來確認其安全性，因此通常將該類藥物作為二線藥物。探討SGLT-2 抑制劑在HF 患者中的作用是很有前景和應用價值的。雖然二甲雙胍被推薦為一線藥物，但由于缺乏明確的降低死亡率的信息，未來的研究如評估SGLT-2 抑制劑作為潛在的一線治療藥物，將具有很大的應用價值。