膿毒癥致ARDS的機制及治療研究進展

甘育軍 馬旅明 黃變昌

廣西貴港市中西醫結合骨科醫院ICU 537100

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，臨床證實有細菌或有高度可疑的感染灶[1]。急性呼吸窘迫綜合征以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為特征，是在嚴重感染、創傷、休克等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷，肺泡膜通透性增加，肺泡表面活性物質破壞，透明膜形成及肺泡萎陷，造成彌漫性肺間質和肺泡水腫[2]。ARDS是膿毒癥發生發展過程中最常見、最嚴重的并發癥之一，嚴重感染患者有25%～50%發生ARDS，其發病率隨膿毒癥的嚴重程度而增加，由膿毒癥所致ARDS病死率高達70%～90%。隨著人們對膿毒癥的不斷深入研究，對膿毒癥引起的ARDS機制及治療也有了新的認識。現針對近年研究，闡述膿毒癥致ARDS的機制及臨床治療策略。

1 膿毒癥所致ARDS的發病機制

ARDS主要機制是多種細胞因子、炎性介質及氧化應激所致的屏障功能障礙， ARDS發生過程中主要涉及細胞因子、多核細胞、單核—巨噬細胞、血管內皮細胞、脂類介質、氧自由基、補體及凝血和纖溶系統等炎癥反應失控，急性炎癥反應可直接損傷肺毛細血管內皮細胞及間接損傷肺組織，導致ARDS。近年來人們從信號傳導、細胞凋亡、基因易感等方面研究ARDS的發病機制，取得一定成就。

細胞表面至細胞核信號傳導主要包括Toll樣受體(TLR)、G蛋白、各種激酶家族、轉錄激活因子和核因子κB(NF2κB)等信號轉導通路。脂多糖(LPS)與CD14結合后，經TLR進一步通過IL21信號轉導過程中的信號分子間的相互作用，最終導致轉錄因子NF-κB活化。TLR4是TLR家族中最重要的一員，主要分布于免疫效應細胞、內皮細胞和上皮細胞表面，是識別并啟動 LPS 炎癥信號向胞內傳導進而引發炎癥反應的受體，TLR4通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴途徑使NF-κB 和轉錄激活蛋白-1 活化，啟動炎癥因子基因的轉錄、翻譯，釋放炎癥介質，導致炎癥反應發生[3]。NF-κB介導了大量促炎基因的表達，包括細胞因子、趨化因子、免疫受體、酶及促炎因子的表達，NF-κB的激活可能是大量炎癥介質基因表達的調控點，防止NF-κB的激活或抑制其活性可以減輕LPS 導致ARDS[4]。

高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)：HMGB1 是一種強有力的促炎細胞因子，是膿毒癥致機體死亡病理過程的中間介質，在急性炎癥反應中起重要作用[5]。HMGB1是維持核小體結構和調節基因轉錄的必要因素，某些凋亡細胞可被動釋放 HMGB1，可能導致晚期細胞凋亡。HMGB1通過與幾種不同的細胞表面受體如高級糖基化終末產物(RAGE)、TLR2、TLR4、蛋白多糖相互作用，啟動細胞反應。在巨噬細胞和中性粒細胞中，HMGB1 能夠通過 MAPK 的磷酸化作用和 NF-κB 的轉運，以延遲和雙相的方式劑量依賴性地上調細胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL。HMGB1作用于內皮細胞時可以誘導細胞因子和趨化因子釋放，并上調黏附分子在活化的上皮細胞內表達，以提升白細胞的黏附和遷徙能力，加重炎癥。HMGB1 可誘導樹突細胞(DCs)成熟和 Th1 極化，增加上皮細胞單細胞層的滲透性，表明 HMGB1 可作為上皮屏障失常的介質，HMGB1 能夠激活肺泡巨噬細胞產生炎性因子，并通過依賴TLR4 機制誘導急性肺損傷。臨床試驗研究表明，膿毒癥患者血清 HMGB1明顯增加，HMGB1水平與ARDS發生及結局密切相關[6]。目前，有關HMGB1作為新的晚期炎癥介質的機制已基本闡明，其為ARDS治療指引新的研究方向，但如何選擇用藥、用藥時機、有無嚴重不良反應等許多問題還需深入研究[7]。

ARDS過程中出現肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞損傷，IQ模序的三磷酸鳥苷酶活化蛋白1(IQGAP1)是近年來發現的細胞骨架動力學調節的關鍵組成部分[8]。IQGAP1可作為病原微生物的作用靶點，也可在病原體與宿主細胞之間起橋梁作用，病原微生物通過與IQGAP1相互作用，介導細胞骨架重排、細胞—細胞間連接改變，導致血管通透性增高，血管滲漏，而導致ARDS。

細胞凋亡，在ARDS中多形核白細胞凋亡延遲，而肺泡巨噬細胞凋亡率增加。Ming等[9]通過流式細胞術分析PBEF過表達對人肺微血管內皮細胞(HPMECs)凋亡的影響，結果表明，PBEF促進HPMECs的凋亡，加劇肺損傷的發展，PBEF還可通過MAPK途徑促進炎癥因子釋放、抑制水通道蛋白1(AQP1)表達，進而加劇肺損傷。

miRNAs已證實在ARDS免疫反應及炎癥反應調控中起著重要的作用，其主要作用是通過調控基因表達調節免疫系統發育和免疫應答、影響炎癥因子的生成，且與細胞周期、細胞增殖、細胞凋亡等有關，其具體基因水平及分子水平研究尚未明確，還需進一步研究[10]。

2 膿毒癥所致ARDS的治療

目前治療上主要側重于積極治療原發病，祛除致病因素及抗感染并預防炎癥反應二次打擊，正確合理使用呼吸支持技術，改善通氣和提高組織氧，為肺損傷修復提供機會和時間。

2.1 支持治療 糾正持續性進行性低氧血癥仍是目前治療的膿毒癥所致ARDS重點，目前廣泛應用肺保護性機械通氣策略：即小潮氣量(6ml/kg)+合適的PEEP[5～15cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)]+低平臺壓(25～30cmH2O)，以及“允許性高碳酸血癥”和肺復張，能較好地改善通氣。對于常規通氣治療無效的重度ARDS患者，可考慮采用俯臥位通氣，有助于改善氧合[11]。體外膜氧合技術(ECMO)避免了高壓高容量通氣及氧中毒對肺的傷害，有利于減輕肺負擔、利于肺功能恢復， Michigan 大學的研究人員給 255 例 PaO2/FiO2<100 的成年患者應用 ECMO治療,生存率由預計的<20%提升至52%[12]。而最近有臨床實驗顯示應用ECMO 可改善重度 ARDS患者預后[13]。ECMO是一種高新技術，通過嚴格選擇應用標準及最佳的技術[14]，ECMO治療ARDS患者效果會進一步提高。

2.2 其他藥物治療 糖皮質激素在膿毒癥并ARDS中的應用一直存在爭議，目前建議在足夠液體復蘇的基礎上仍需要用血管活性藥維持血壓的患者，早期(14d內)可使用小劑量激素治療，氫化可的松200～300mg/d，連用5～7d。不建議14d后大劑量使用激素治療[15]。肺泡表面活性物質能降低肺泡表面張力，減輕肺炎癥反應，減少氧自由基對細胞膜的氧化損傷，因此，補充肺表面活性物質可能成為膿毒癥合并ARDS治療手段。小規模臨床實驗顯示使用肺泡表面活性物質固爾蘇(Curosurf)能明顯緩解臨床癥狀，改善氧合[16]。但目前肺泡表面活性藥的應用仍存在許多未解決的問題，如給藥時間、間隔、劑量等，因此，開展臨床大規模使用仍需進一步研究及臨床觀察。重組人活化蛋白C(rhAPC)具有抗血栓、抗炎和纖溶特性。2001年美國FDA認可rhAPC為唯一能降低嚴重膿毒癥病死率的藥物，并被美國和歐洲危重病學會聯合推出膿毒癥治療指南臨床使用[17]，rhAPC是近期經臨床證實可降低膿毒癥病死率的新方法[18]，在嚴重感染導致的重度ARDS患者，可考慮使用重組人活化蛋白C。另外，目前廣泛應用于臨床的免疫治療有烏司他丁、胸腺肽α1，二者合用可同時調節特異性及非特異性免疫，修復促炎/抗炎失衡，抑制免疫細胞凋亡、改善免疫功能[19]。其他治療如吸入性一氧化氮(NO)、抗氧化劑、前列環素、內皮素、細胞因子單克隆抗體或拮抗劑等可能有一定療效，但均缺乏臨床資料。間充質干細胞是一種理想的組織修復來源，目前仍處于臨床實驗階段，可能是未來研究有效治療ARDS的一個重要方向。

2.3 連續性腎替代治療(CRRT) CRRT可以從循環中清除大量炎癥介，包括補體激活產物、花生四烯酸代謝產物及促炎因子如腫瘤壞死因子α、IL6、IL8等，從而減輕全身炎癥反應[20-21]，并通過超濾排出體內過多水分減輕血管外肺水腫[22]，改善膿毒癥合并ARDS的預后。

綜上所述，膿毒癥誘導的ARDS以肺泡—毛細血管急性損傷為主要致病特征，目前膿毒癥所致ARDS的機制并未完全清楚，針對膿毒癥所致ARDS 復雜的炎癥聯級反應，應聯合使用多種治療手段，更多地探索ARDS發生的機制有利于更好地早期診斷和治療，提高ARDS患者的生存率。