他汀類降血脂藥物的治療研究進展

焦 靜

天津黃河醫(yī)院 300110

人體中血液脂質(zhì)成分主要由TG、TC組成，也包括少量磷脂、游離脂肪酸(Free fatty acids，F(xiàn)FA)等成分。臨床上將成人空腹血清TC水平>5.72mmol/L、TG水平>1.70mmol/L判定為高脂血癥。大量臨床研究表明，高脂血癥是導致動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)非常重要的危險因素，而AS會進一步致使組織供血不足，引發(fā)腦卒中、冠心病以及心梗等嚴重心血管病癥，嚴重威脅人們健康[1]。他汀類藥物是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，自1987年首個他汀類藥物上市并應(yīng)用于臨床以來，他汀類藥物一直被認為是改善機體血脂異常最有效的措施，且在降低總死亡率上臨床獲益最大，奠定了其防治心血管疾病的基石地位[2-3]。本文對其在臨床應(yīng)用現(xiàn)狀、聯(lián)合應(yīng)用降脂藥療效、不良反應(yīng)、發(fā)展前景方面作如下綜述，以供參考。

1 他汀類藥物的臨床應(yīng)用

1.1 調(diào)脂作用 他汀類藥物又稱作HMG-CoA還原抑制劑，是目前應(yīng)用最為廣泛的理想降血脂藥物。其在用于治療高脂血癥時，通過抑制TC合成酶中的限速酶-HMG-CoA 還原酶，使肝臟合成TC受限, 從而降低細胞內(nèi)游離TC, 反饋調(diào)節(jié)細胞表面LDL受體活力，有利于細胞內(nèi)LDL受體增加，活性增強，促進循環(huán)血液中LDL、VLDL清除，降低血漿TG和LDL水平，同時也能升高HDL水平,起到降低有或無As性疾病患者不良心血管事件的發(fā)病率[4]。市面上最見他汀類降血脂的藥物有普伐、洛伐、氟伐、辛伐、阿托伐、匹伐以及瑞舒伐他汀等，其中阿托伐以及瑞舒伐他汀是近年來新出的人工合成他汀藥，而匹伐他汀作用時間長、安全性高，是潛在的“超級他汀”。而從近年來醫(yī)學界對他汀類藥物的“me-better”分析研究來看，也主要集中在后3種藥物上[5]。

1.2 對心力衰竭的作用 近期大量研究[6]表明，他汀類藥物可延緩慢性心力衰竭的疾病發(fā)展進程, 對充血性心衰亦有明顯的療效獲益。

1.2.1 對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響。心肌肥大是心衰的始動以及獨立危險因子。動物實驗[7]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以逆轉(zhuǎn)培養(yǎng)鼠心肌細胞中Ang-Ⅱ介導引起的心肌細胞肥大。肥厚心肌病轉(zhuǎn)基因兔研究顯示，辛伐他汀用藥能使其心肌肥厚以及纖維化及早消退,并改善轉(zhuǎn)基因兔的心肌收縮以及舒張功能。

1.2.2 對心肌細胞凋亡影響。他汀類藥物可激活PI3K/Akt/eNOS/N0通路, 抑制心肌細胞凋亡, 提高一氧化氮生物活性, 使得eNOS mRNA更加穩(wěn)定。而心肌細胞凋亡是心衰從代償期逐漸走向失代償時期的重要轉(zhuǎn)折點。

1.2.3 對冠心病的影響。在冠心病5項大規(guī)模臨床試驗, WO-SCOPS、美國冠脈粥樣硬化預(yù)防研究、膽固醇和冠心病不良心血管疾病復發(fā)事件試驗(CARE)、LIPID等研究結(jié)果證實:他汀類藥可減少冠心病事件的發(fā)生率，有效降低相關(guān)病死率，且未見非冠心病死亡率的增加[8-9]。這些研究成果使得他汀類藥成為近年來臨床治療冠心病、尤其是ACS的一個熱點課題。

1.2.4 他汀類藥物與高血壓。RAS在高血壓發(fā)病中起著重要作用, Ang-Ⅱ是效果最強的內(nèi)源性升壓物質(zhì)激素，是RAS重要成分。AT1受體介導生物學效應(yīng)，Ang-Ⅱ通過對血管平滑肌上AT1受體產(chǎn)生作用，使動脈血壓升高。Dimmeler等研究報道，他汀類藥物可發(fā)揮類似VEGF作用,增加機體血液循環(huán)中內(nèi)皮細胞數(shù)量。而內(nèi)皮細胞能促進血管活性物質(zhì)分泌，對血管壁緊張度的調(diào)節(jié)、抑制平滑肌增殖具有一定效果，延緩高血壓疾病進展。

1.2.5 其他作用。近年來一項大規(guī)膜研究結(jié)果顯示，他汀藥物降低結(jié)腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生率，具有抗腫瘤作用。美國研究者發(fā)現(xiàn), 他汀類藥物可延緩有長年吸煙病史患者的肺功能下降。他汀類藥物還可用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨折、甲亢、轉(zhuǎn)移性骨病等疾病，有利于促進骨骼形成。有研究[10-12]顯示，年齡>50歲的男、女予以他汀類藥物預(yù)防性治療，大大降低骨折發(fā)生率, 短期使用在不同骨骼位點均可起到保護作用。

2 調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用

他汀類藥物與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用作用顯著，副作用少，且可顯著降低總病死率。針對不同血脂異常類型及調(diào)脂途徑，有不同的調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用方案。對他汀類藥物已經(jīng)采取了最大耐受劑量治療，但是血漿LDL-C水平仍未達預(yù)期目標的患者，可首先考慮聯(lián)合依折麥布治療。貝特類藥物可降低血漿TG水平，升高HDL-C水平，與他汀類藥物聯(lián)用應(yīng)用可改善血脂異常患者的血脂譜。大量研究表明，非諾貝特聯(lián)合他汀類降脂藥具有良好的安全性，故對心血管病高危患者應(yīng)該在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合非諾貝特治療。雖然，貝特類的藥物代謝途徑與他汀類藥物近似，兩者聯(lián)合應(yīng)用可增加肝酶異常、肌炎及肌病的風險，不良反應(yīng)增加，但該研究深入研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合非諾貝特在中國人群中的臨床使用是安全的，未發(fā)生橫紋肌溶解不良事件。吉非貝齊聯(lián)合他汀類藥物時，相互作用概率加大，并且風險性明顯增加，對于此種聯(lián)合用藥應(yīng)注意。PCSK9抑制劑是近年調(diào)脂藥物的研究熱點，在歐美國家將其與他汀類藥物聯(lián)用治療嚴重血脂異常，降低LDL-C水平來降低高心血管風險性。PCSK9在國內(nèi)尚處于臨床試驗階段，短期內(nèi)在調(diào)脂治療市場未占據(jù)優(yōu)勢。

3 他汀類藥物不良反應(yīng)

多數(shù)人采用他汀類藥物單一治療具有良好的耐受性，不良反應(yīng)常多出現(xiàn)于用量大者。我國人群應(yīng)用大劑量治療的耐受性明顯低于歐洲人，有研究[13]顯示，我國人群大劑量應(yīng)用時會出現(xiàn)谷草及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平的升高、增加肌肉不良反應(yīng)。但是絕大多數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶升高不超過3倍，多呈一過性，通常在藥物減量或者是停藥后1個月恢復，無需予以特殊的治療處理。他汀類藥物肌肉還會出現(xiàn)肌炎、肌痛和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。臨床上采用他汀類藥物治療可能出現(xiàn)記憶及認知功能障礙，但是其發(fā)生率均不高，停藥后可逆。在2008年一項評價瑞舒伐他汀治療療效的干預(yù)試驗報道發(fā)現(xiàn)，其糖尿病的發(fā)生率明顯增加，這重燃了臨床對于他汀類藥物治療以及糖尿病發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)興趣[14]。隨后一項囊括薈萃分析證實，采用他汀類藥治療的患者，其4年間發(fā)生糖尿病的風險與安慰劑組患者比較增加9%。盡管他汀治療會伴隨糖尿病的發(fā)生風險，但這種風險和其降低冠狀動脈事件療效相比，風險非常小。當比較他汀類藥物與致糖尿病風險藥相比，他汀類藥物致糖尿病低得多。此外，他汀類藥物已經(jīng)證實可以降低糖尿病中預(yù)防心血管事件發(fā)生率。因此，在合并心血管風險或冠脈疾病治療中，雖然會有發(fā)生糖尿病的小風險，但其對心血管治療的獲益大得多。

4 未來和展望

他汀類降血脂藥物作為臨床常用藥，多年臨床實踐證明，其可調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂水平。且臨床有大量實驗研究表明，無論是對于疾病的預(yù)防還是治療角度，他汀類降血脂藥物的合理應(yīng)用，可降低心血管不良事件發(fā)生[15-16]。

就目前資料看，他汀類降血脂藥物總體治療的安全性是可靠的。患者耐受性良好，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低。鑒于他汀類藥物在積極治療心血管病的療效以及預(yù)防中獲益大于其可能發(fā)生的風險，因此，臨床應(yīng)評估患者具體情況，盡量做到合理化給藥，但不能忽視其潛在不良反應(yīng)，治療期間需監(jiān)測其安全性，早期發(fā)現(xiàn)，避免出現(xiàn)嚴重副作用。他汀類藥除降脂作用之外，還可通過抗氧化應(yīng)激、抑制機體炎癥反應(yīng)等方式起到抗血栓、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。越來越多的效用被人們所認知。深入了解其對相關(guān)疾病的作用機制，以及多效性仍具有重要意義。