酒精戒斷綜合征患者的藥學監護

梁瑤，何楝楝，李茹冰，丘海軼

(中國科學院大學深圳醫院藥學部，深圳 518106)

據統計，全球每年約有1200萬例患者因為過度飲酒住院，住院治療期間由于停止飲酒，80%患者有可能會出現酒精戒斷綜合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)[1]。AWS是指長期大量飲酒者突然戒酒或減少飲酒量后出現的一系列癥狀和體征，輕者表現為手抖、出汗、乏力、情緒激動以及胃腸道癥狀，重者會出現戒斷性癲發作和震顫譫妄。重度AWS可危及生命，死亡率5%～10%[2]。AWS通常進展迅速，初期癥狀可在戒酒后6～12 h內出現，若未采取治療措施可在48～72 h內發展成重度AWS。因此，盡早識別診斷AWS和及時給予正確的藥物治療是防止AWS向重癥發展的關鍵?，F將筆者在神經內科臨床藥學實踐過程中，參與治療的一例重度AWS病例報道如下。

1 病例概況

患者，男，63歲，因酗酒30余年，四肢震顫2年，加重伴胡言亂語2 d于2018年5月12日入院。既往史：患者于30年前開始飲酒，飲酒品種多為酒精含量在40%～50%的中度白酒，初期約250 mL·d-1，后逐漸增加至500 mL·d-1，酒后話多，情緒易激動。2 d前(2018年5月10日)患者開始停止飲酒，后逐漸出現四肢震顫、心跳加快、胡言亂語、幻覺、行為異常等癥狀，幻覺癥狀具體表現為感覺有人想謀害自己，行為異常，表現為夜間(02：00—04：00)反復洗衣服、收拾東西。查體：體溫36.5 ℃，脈搏95次·min-1，呼吸22次·min-1，血壓138/91 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。?？茩z查：神志清，高級智能檢查正常，雙側額紋等稱，雙瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，光反射靈敏，雙眼無水平眼震，雙側鼻唇溝等稱，示齒口角無歪斜，伸舌居中，雙側軟腭上抬有力，懸雍垂居中。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射正常，四肢痛覺、觸覺正常。指鼻試驗、跟膝脛試驗陰性，雙下肢巴氏征(-)。頸軟，克氏征(-)。輔助檢查：血清鉀離子2.84 mmol·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)45 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)51 U·L-1。入院診斷為“酒精戒斷綜合征”，使用《臨床研究所戒酒評定量表》 (clinical institute withdrawal assessment of alcohol scale，revised，CIWA-Ar)[3]對其出現的臨床癥狀進行評定，評分為22分，屬于重度AWS(量表總分67分，評分<10分屬輕度；10～18分屬中度；>18分屬重度)。

2 主要治療經過及藥學監護

入院當天，予地西泮片2.5 mg，po，tid；氯化鉀注射液15 mL，靜脈滴注，qd；甲鈷胺注射液500 μg，靜脈注射，qd；復合維生素B片2片，po，tid；普萘洛爾片10 mg，po，tid治療。5月13日早上查房，患者緊張、幻覺癥狀較入院有所減輕，但仍有胡言亂語的現象，四肢震顫和心慌也未見明顯改善，CIWA-Ar評分為20分。醫生考慮患者興奮的癥狀未完全控制，咨詢了臨床藥師兩個問題：是否需要針對患者的精神癥狀加用抗精神病藥物氟哌啶醇；患者既往大量飲酒，突然戒斷導致震顫譫妄癥狀發生，可否準其再次少量飲酒以減輕戒斷癥狀。臨床藥師經查閱文獻后，發現醫生所給的地西泮劑量遠低于患者所需劑量[4]，這可能是導致患者鎮靜效果不佳的原因，首先應加大地西泮劑量而不是加用抗精神病類藥物，另外目前沒有證據支持繼續飲酒會給AWS的治療帶來獲益，因此建議暫不給予氟哌啶醇和恢復飲酒。同時，臨床藥師建議每2 h對患者進行CIWA-Ar評分，評分大于8分則每次給予地西泮片10 mg口服，直至日劑量為40 mg，如果大劑量的地西泮未能控制癥狀，則可適當加用氟哌啶醇。另外，為預防患者發生威尼克腦病，建議給予維生素B1100 mg，肌內注射，bid或tid，臨床醫生均采納。5月13—15日，根據患者CIWA-Ar評分對地西泮用量進行調整，患者日劑量分別為40 mg，20 mg和10 mg。2018年5月16—19日，患者未見震顫，精神、食欲、睡眠可，大小便正常，期間未給地西泮治療，予密切觀察，2018年5月20患者病情好轉出院。

3 討論

3.1選擇地西泮治療AWS的合理性分析 乙醇是一種中樞神經系統抑制劑，主要通過影響γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)這兩條神經遞質通路而發揮作用[5]。具體表現為，長期大量飲酒會導致體內GABA受體表達下調及NMDA受體表達上調，突然中斷飲酒會減弱GABA神經元抑制效應，同時過度興奮NMDA神經元，從而形成AWS所表現的神經元興奮狀態[3]。苯二氮類藥物(benzodiazepines，BZDs)通過調節GABA與GABA受體的結合，促進鈉離子內流，從而產生類似乙醇的中樞抑制作用，是目前治療AWS的一線藥物[2]。多種 BZDs均可應用于治療AWS，但研究最多也最常用的有氯氮、地西泮、勞拉西泮和奧沙西泮4種。尚無研究證實哪種BZDs對AWS的療效更優，一般說來，首先選擇能快速起效的BZDs迅速控制興奮癥狀，然后使用長效BZDs如地西泮、氯氮以便更平穩地控制AWS，減輕發作次數。對于普通AWS患者，地西泮比較合適，而對于老年、嚴重肝功能不全患者，應選擇無活性代謝產物、較少依賴肝臟代謝的BZDs如奧沙西泮、勞拉西泮等，以減輕肝臟負擔。本例患者63歲，已達到WHO所定義的老年人標準[6]，同時ALT 和AST有輕微升高，使用地西泮并不合適。有研究表明，地西泮在老年患者體內的清除率會下降50%，終末半衰期會延長4～9倍。地西泮在肝臟經氧化反應后生成半衰期非常長的活性代謝產物，相比肝功能正?；颊?，地西泮在肝臟嚴重受損患者體內的活性代謝產物濃度會升高2倍，代謝產物的蓄積可能會導致過度鎮靜[7]。在治療過程中，藥師也曾建議醫生換用奧沙西泮，但我院藥房無奧沙西泮和勞拉西泮，需要通過臨時采購申請程序才能采購藥品。醫生考慮到臨購藥品審批程序耽誤時間，且患者轉氨酶升高不明顯，膽紅素和堿性磷酸酶均正常，屬輕度肝功能受損，故仍然給患者使用了地西泮。使用過程中，囑咐護士加強巡視，醫生和藥師在進行CIWA-Ar評分時也密切觀察患者有無出現嗜睡、乏力、呼吸抑制等癥狀，住院期間，患者未見明顯地西泮相關不良反應。

3.2地西泮給藥方式調整分析 治療AWS時，常用的地西泮給藥方式有以下3種：①負荷劑量給藥法，即在癥狀一開始出現的時候即給予高劑量的地西泮，通常每1～2 h給予10～20 mg的地西泮以使患者達到充分鎮靜。負荷劑量給藥法適用于戒斷癥狀出現早期，能有效減少重癥AWS的發生風險；②固定劑量給藥法，即間隔規律的時間給予相同的劑量，如第一天給予地西泮10 mg，q6h；第2～3天5 mg，q6h。此方法不用頻繁評估患者癥狀，操作簡單，但劑量調整以天為單位，存在延遲調整的可能；③基于癥狀給藥法，即每隔1～2 h對患者進行評分，根據癥狀的嚴重程度臨時給藥，給藥劑量不固定。此方法的優點是癥狀與給藥劑量能在很大程度上保持匹配，整個治療過程中所需地西泮總量低，降低了過度鎮靜的發生風險[2]。一項納入了262例患者的薈萃分析結果表明，相比固定劑量給藥法，基于癥狀給藥法在治療48 h時能更多地降低CIWA-Ar評分，從而縮短治療療程[8]。本例患者入院時距離發生AWS癥狀已有2 d，不屬于疾病早期，入院時已出現震顫譫妄屬重癥AWS，所以不適合采用負荷劑量法?？紤]到患者年齡較大，在快速控制癥狀的同時，希望能盡可能減輕患者的地西泮使用量，因此采用了基于癥狀給藥法。調整給藥方式僅3 d，患者癥狀完得到充分控制，住院期間患者服用的地西泮劑量，相比國內已發表同類文獻中的固定劑量給藥法所使用的地西泮劑量減少了近一半，說明基于癥狀給藥法取得了良好的臨床療效[9]。

3.3是否使用氟哌啶醇和復飲分析 2016年世界生物精神病學學會聯合會發表的《物質濫用(酗酒)》指南[10]推薦在BZDs已經使用但精神癥狀緩解不明顯的情況下，可考慮給予抗精神病類藥物。對于具有明顯侵略性和自殺傾向的AWS患者，也可使用抗精神病類藥物。本例患者在治療之初，未充分使用地西泮，按照我國常用的劑量換算標準，飲用中度白酒(酒精含量為40%～60%)500 mL·d-1應使用地西泮40～50 mg·d-1，而該患者只服用地西泮7.5 mg，遠低于標準劑量[4]。這是震顫譫妄改善不明顯的主要原因，經醫生評估，患者也不具有自殺和攻擊傾向，所以藥師建議先使用足量地西泮后觀察療效。另外，考慮到氟哌啶醇可能會降低驚厥閾值、增加錐體外系反應和Q-T間期延長發生風險，結合患者合并有四肢震顫、心慌表現，使用氟哌啶醇有可能會進一步加重上述癥狀。因此藥師不建議使用氟哌啶醇，事實證明，在加大地西泮劑量后，患者AWS癥狀得到明顯好轉，住院第5天，震顫譫妄癥狀完全消失，期間也未見地西泮過度鎮靜不良反應發生。關于復飲，目前沒有相關研究支持AWS患者繼續飲用酒制品，考慮復飲還會給酗酒者造成心理方面的困境(既不能盡興飲酒，也不能完全戒斷)，盡管有一些研究證明口服或靜脈注射乙醇可為AWS患者帶來獲益，但這些研究普遍缺乏高質量的證據支持。另外，考慮到乙醇治療窗窄的問題，在沒有大型且設計良好的試驗證明其有效的情況下，依然不推薦常規使用乙醇來治療重癥AWS[11]。

3.4增加維生素B1肌注使用合理性分析 酗酒患者常伴有營養吸收障礙，從而導致維生素B1攝入不足。大量的研究資料顯示維生素B1缺乏與威尼克腦病(常見于酒精中毒引起，其主要癥狀精神意識障礙、共濟失調與急性AWS表現相似)發生呈正相關性。補充維生素B1也是治療急性AWS的常規措施之一，尤其是在給予葡萄糖之前應及時補充維生素 B1，因為葡萄糖代謝會耗竭體內原本不多的維生素B1。證據表明，無論起始臨床表現如何，維生素 B1補充得越早，AWS患者恢復也就越快[12]。對于AWS，文獻[13]只提及使用注射用維生素B1，但未明確指出需用多大劑量。英國精神藥理學會指南[14]推薦用于治療威尼克腦病的維生素B1劑量是>500 mg·d-1，連續使用3～5 d。本例患者最開始服用復合維生素B片，每片維生素B1含量僅為3 mg，與指南推薦的劑量相差甚遠，因此藥師建議加用維生素B1注射液肌注。患者從5月13—19日住院期間，一直使用維生素B1注射液100 mg，bid，肌內注射，使用總劑量比較接近指南推薦，也符合說明書批準的給藥劑量要求。對于AWS患者，使用維生素B1是否有更合適的給藥劑量仍需進一步探討。

長期大量飲酒患者應注意AWS的發生，一經確診，應首選BZDs及時治療以免發展成重癥AWS。本例患者在初始治療過程中存在地西泮給藥劑量不足的問題，臨床藥師結合患者實際情況提出了基于癥狀給藥法的地西泮調整方案，并加用維生素B1注射液，經過密切的療效評估與藥學監護，患者臨床癥狀改善明顯，治療效果良好。同時針對醫生提出的是否需要使用氟哌啶醇和恢復飲酒的疑問，臨床藥師查閱相關文獻后，提出了合理的藥學建議，協助醫生解決了問題。在本例AWS患者的治療過程中，臨床藥師積極參與到治療團隊中，保障了患者的用藥療效和安全。