腦電雙頻指數指導丙泊酚閉環輸注的研究進展

李俊杰，劉志恒

(深圳大學第一附屬醫院麻醉科，深圳 518000)

在20世紀50年代，BICKFORD[1]嘗試應用腦電圖指導揮發性麻醉藥物的閉環控制輸注。此后閉環控制輸注陸續應用在血管活性藥[2]、肌肉松弛藥[3-4]等方面。隨著腦電監測技術的進步和新型麻醉藥物的出現，特別是腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)和靜脈麻醉藥物——丙泊酚在臨床廣泛使用，使得麻醉科研工作者希望能夠探索更合理地輸注麻醉藥物方法，筆者擬就該方面的最新研究進展進行綜述。

1 丙泊酚輸注技術的發展過程

丙泊酚是目前最常使用的靜脈麻醉藥物，經過20余年的發展，丙泊酚的輸注已由最初的勻速發展到靶控輸注(target controlled infusion，TCI)[5]。TCI是通過預先設定丙泊酚目標效應室濃度，由控制器按照內嵌的程序控制輸注速度，維持丙泊酚處于目標濃度范圍，并以此間接判斷麻醉深度[6]。由于藥物代謝的個體差異，丙泊酚目標效應室的濃度與實際的血藥濃度之間存在偏差，且偏差會貫穿整個使用過程。因此臨床為能更好地使用丙泊酚，迫切需要一個監測指標能夠精確、迅速地反饋麻醉深度，指導丙泊酚個體化輸注，目前常用的是基于腦電圖監測分析技術而發展的一系列指標，包括：BIS、麻醉/腦電意識監測系統(narcotrend，NT)、腦狀態指數(cerebral state index，CSI)、聽覺誘發電位(somatosensory evoked potentials，SEP)和熵指數等。研究表明BIS與丙泊酚存在緊密的關聯，能夠較為準確地反映鎮靜深度[7-10]，BIS值可用于實時調節丙泊酚的輸注速度，維持適宜的鎮靜深度。

既往通常由麻醉醫生根據BIS值、血流動力學和體動反應等臨床表現，對丙泊酚靶濃度進行調整，維持合適的麻醉深度。這種給藥模式也可看成一種閉環輸注系統，麻醉醫生充當著控制器的角色，但是，面對著復雜多變的病情，麻醉醫生不可能隨時專注于丙泊酚輸注[11-12]，加之藥物代謝的個體差異、醫師對麻醉深度的判斷缺乏統一標準及疲倦等各種因素的影響，導致丙泊酚輸注速度無法及時調節而出現麻醉過深或麻醉過淺的情況。因此臨床迫切需要能夠自動反饋調節丙泊酚輸注速度的系統，相對于麻醉醫生而言，一個合適的反饋控制器則可以更頻繁、更專注、更準確地調節藥物輸注，使麻醉更加個體化、實時化。

2 BIS指導丙泊酚閉環輸注系統的研究進展

最早致力于BIS指導丙泊酚閉環輸注的研究者是ABSALOM等[13]，他們用比例-積分-微分(proportional-integral-derivative，PID)控制器優化調整丙泊酚目標效應室濃度。在麻醉誘導階段所有患者設置統一的目標效應室濃度，麻醉維持階段轉用閉環靶控輸注系統控制。這樣可以避免偏差過大引起的劇烈振蕩，減少誤差的產生。經過10余年的發展，丙泊酚的閉環輸注應用領域得到了拓展，調控的方式也不斷改變，并且實現與鎮痛、肌松藥物聯合輸注。

研究表明，相對于開環靶控輸注，閉環靶控輸注，BIS變化幅度平緩[14-17]，BIS維持在40～60的時間較長[14-15，17]，使用的丙泊酚劑量較少[14，16]，拔管時間較短[14]。且在老年人的研究中發現，閉環組患者術后認知功能評分高于開環組，原因可能是在麻醉維持期BIS維持在40～60的時間較長，麻醉過深、過淺和爆發抑制指數發生的情況較少，對認知功能損害較小[14]。閉環靶控輸注系統可對丙泊酚的輸注速度做出頻繁的調整，這是開環調控難以達到的，在維持穩定麻醉深度的同時，可以讓麻醉醫生把更多的精力用于其他臨床工作[17]。

由于丙泊酚的肝腎清除率受心排血量的影響大，行心臟手術的患者與健康志愿者的藥動學有所區別，應用TCI維持麻醉時，容易導致麻醉過深或者麻醉過淺的情況出現[18]。MAHAJAN等[19]將血壓、心率這兩個反饋指標加入其開發的閉環麻醉輸注系統(Closed Loop Anaesthesia Delivery System)，在使用前除了需要輸入患者的年齡、性別、身高和體質量外，還需要輸入患者的狀態，如低危(ASA I-III)，高危(ASA III-IV 及NYHA II-III)或超高危(ASA IV-V 及NYHA Ⅲ-Ⅳ)；并可以根據患者的狀態對CLADS設置最大輸注速度。當MAP和HR降低基礎值的25%時，機器會停止運作，等待生命體征平穩持續10 s后再次運行，既可維持穩定的麻醉深度，也可避免血流動力學的劇烈波動。CLADS在行心臟直視手術患者中應用時發現，閉環組的BIS更加穩定，丙泊酚的使用劑量更少，且均未發生術中知曉[19-20]。

由于兒童肝腎功能及其他臟器發育尚未成熟，體液比例也異于成人，丙泊酚的藥物代謝也異于成人，成年患者中應用得到的結論并不能直接應用于兒童。結合兒童中央室較成人相對較大及清除率較快的特點，ABSALOM等[21]在成人靶控模型的基礎上，對中央室(v1)及清除率(k10)的算法做出了調整，制造出適合兒童的丙泊酚靶控輸注模型——Paedfusor模型。胡璟等[22]將基于Paedfusor模型的丙泊酚閉環靶控輸注麻醉應用于學齡前及學齡患兒體表手術中發現，相對于開環組，閉環組BIS的波動幅度更小，適宜麻醉深度時間占比升高。與學齡前患兒閉環組相比，學齡患兒閉環組丙泊酚使用量和BIS的波動幅度較低，適宜麻醉深度時間占比增高。由此可見，丙泊酚閉環靶控輸注麻醉能安全有效地應用于學齡前及學齡患兒，且用于學齡患兒的效果優于學齡前患兒。BISWAS等[23]在CLADS中增設兒童模式，將其應用于擇期行體外循環心臟手術的研究對象中發現，該模式可安全應用于行此類高風險手術的患兒。當然，丙泊酚閉環靶控輸注在患兒中的安全性需要更多相關的研究加以論證。

3 基于BIS指導丙泊酚閉環輸注的多模式麻醉輸注系統

在麻醉中應用閉環控制輸注系統，可以自動維持適宜的藥物輸注，如BIS指導丙泊酚閉環輸注，四個成串刺激(train-of-four，TOF)指導羅庫溴銨的閉環輸注等[4]。如果能夠獲得精確反映麻醉狀態下的鎮痛指數，那么閉環控制系統可通過頻繁地對鎮痛指數進行抽樣，并自動調整鎮痛藥物輸注速度，穩定的鎮痛深度是有可能實現的。鎮靜、鎮痛、肌松藥物的閉環輸注，其意義不僅是減少麻醉醫生在藥物輸注中的工作負擔，還可優化麻醉藥物的輸注，實現個體化、實時化。

3.1BIS指導丙泊酚和瑞芬太尼聯合閉環輸注系統 目前關于鎮痛藥物閉環輸注的研究尚少，但有研究表明，鎮靜藥與鎮痛藥有一定的協同作用，BIS可因鎮痛不足而產生變化。LIU等[24]開發的一種新型的PID控制器，可以在BIS下指導實現對丙泊酚和瑞芬太尼聯合閉環輸注用于全麻誘導和維持。此控制器根據BIS偏差的大小選擇調整丙泊酚或者瑞芬太尼；當BIS偏差≤1時，維持原來的輸注速度。當BIS偏差在2～3時，調整瑞芬太尼的效應室靶濃度；當BIS偏差≥4，同時調整瑞芬太尼與丙泊酚的效應室靶濃度。此項研究是一項多中心隨機單盲試驗，其中閉環組有83例，開環組83例。結果表明，閉環組誘導期顯著短于開環組；在維持階段，與開環組比較閉環組的BIS維持在40～60的時間顯著較長，麻醉過深、麻醉過淺和爆發性抑制指數發生的情況更少，術后拔管的平均時間更短。而且兩組對肌肉松弛藥、血管活性藥物的需要量，術中液體的輸注量及術后鎮痛藥物的使用量均相似，均無術中知曉發生。另一項超重患者應用閉環靶控輸注的研究結果顯示，與正常體質量患者比較，丙泊酚的使用劑量無差異，瑞芬太尼則顯著減少，兩組均能維持良好的麻醉深度[25]。由于Minto模型計算瑞芬太尼輸注速度時使用的是去脂體質量，當換算成去脂體質量比較瑞芬太尼的用藥劑量時，兩組用量差異無統計學意義。然而這個PID控制器應用于支氣管檢查術中，與開環組相比，并沒有優勢[26]。作者認為造成這樣的結果可能是由于檢查的時間相對較短，僅為普通手術的1/4，閉環靶控的優勢未能體現。在減少麻醉醫生的工作量上，BIS指導丙泊酚與瑞芬太尼雙閉環靶控輸注麻醉有顯著優勢，表現在麻醉醫生觀察控制器或BIS監護儀的次數以及手動調控的次數顯著減少[12]。

研究顯示，相對于BIS、心率、血壓等指標，心率變異率對疼痛刺激更加敏感[27]，但LIU等[25]認為手術過程中，干擾心率因素很多，如血管活性藥物的使用、心律失常、心力衰竭，腹腔鏡手術氣腹的影響等，都會對鎮痛藥物的輸注造成影響，因此使用BIS反應疼痛刺激更為恰當，而影響BIS的因素，如電刀的使用、電極片的脫落等，會影響藥物輸注系統的準確性，因此閉環輸注系統的發展在未能引進抗干擾能力強的監測指標時，麻醉醫生在藥物輸注中的角色并不能完全脫離。

3.2BIS指導丙泊酚聯合鎮痛肌松藥物全自動化麻醉系統 HEMMERLING等[28]研發了世界首例全自動化的麻醉輸注系統McSleepy。該系統可同時控制鎮靜、鎮痛、肌松三種藥物的輸注，并可應用于麻醉誘導、麻醉維持和麻醉復蘇三個階段。其中使用BIS值指導丙泊酚的輸注，痛覺缺失分數表(analgoscore)指導鎮痛藥物使用，TOF指導肌松藥物使用。目前，在麻醉狀態下仍然缺乏疼痛的量化指標，HEMMERLING等[29]通過整合心率和血壓來評估疼痛刺激的水平，如心率和血壓升高的時候，痛覺缺失分數表增大，反之則減小。痛覺缺失分數表的范圍是-9(鎮痛過度)～+9(鎮痛不足)，當數值處于-3～+3時，表示鎮痛充分；-6～-3和+3～+6表示鎮痛良好；-9～-6和6～9表示鎮痛不足或鎮痛過度。當心率增快，血壓不變時，表示容量不足導致的低血壓；心率下降，血壓不變時，則定義為迷走神經反射。出現這兩種情況的時候，瑞芬太尼以0.01 μg·kg-1·min-1的速度輸注。其他情況根據痛覺缺失分數表調整瑞芬太尼的輸注速度，即痛覺缺失分數表≤-2時，瑞芬太尼停止輸注；在-1～+1時，維持原來輸注速度；≥2時，在原基礎上以10%的比例逐級增加輸注速度。以提高McSleepy對血壓、心率變化的抗干擾能力。在研究應用過程中，相對開環調控而言，McSleepy能夠維持更加穩定的鎮靜深度和鎮痛深度[28]，并可應用于復雜的心臟外科手術[30]。

如上所述，閉環靶控輸注系統能連續地對反饋信號進行評估，并能及時調整藥物輸注速率，在維持穩定的麻醉深度上展現出巨大優勢。與此同時，能讓麻醉醫生有更多的時間去執行更高級的臨床任務與決策，優化臨床工作，提高患者的安全性。

4 結束語

目前丙泊酚的閉環輸注僅以BIS或聽覺誘發電位等單一指標為反饋信息，但實際上麻醉醫生并不是根據這單一信息作出臨床決策，而是綜合手術的進程、患者的生命體征等全面評估后才進行決策。因此在設計控制算法時，應盡可能綜合運用各種指標，避免單指標受到影響后對系統做出錯誤的反饋。同時，系統設備等組件的安全性與穩定性也應不斷論證，減少麻醉過程中的變異性，確保患者的安全。這些都有賴于麻醉醫生與工程師之間更為密切的合作。相信不久的將來，完全自動化的閉環輸注系統將在日常麻醉實踐中得到廣泛應用。