分子靶向藥物治療非小細胞肺癌的研究進展

吳 軍 楊小平

廣西中醫藥大學第一附屬醫院胸心血管外科，廣西南寧市 530023

近年來，原發性支氣管肺癌已成為世界上最多見的惡性腫瘤之一，其發生頻率及致死率呈持續增長的態勢。從組織學診斷和臨床診治來看，它主要包括兩類：非小細胞肺癌(Non small lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌(Small lung cancer, SCLC)。肺癌最常見的組織學類型是NSCLC，占肺癌總數的80%～85%[1]。目前，基于外科手術的綜合性治療是肺癌的主要治療方式，但不幸的是，晚期肺癌患者在明確診斷的肺癌患者中占大約80%，并且喪失了手術的機會。對于晚期NSCLC患者，傳統的治療方法是以鉑類為基礎的化療。化療使患者1年生存率由20%提高到29%，而總有效率僅為30%～40%[2]。患者普遍中斷治療，因為他們不能耐受化療的副作用。近幾年來，分子靶向治療藥物以其靶向性、安全性等優點不斷得到人們的重視，此領域的研究不斷涌現，成為治療晚期NSCLC 患者一種新的治療手段。

1 以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的藥物

EGFR為原癌基因c-erbB1的表達產物，是表皮生長因子受體(HER)家族中的一員。 EGFR由胞外配體結合區、跨膜區、胞內激酶區三部分構成，它在哺乳類動物的膠質細胞、纖維母細胞、角質形成細胞、上皮細胞等細胞表面普遍存在[3]。當配體如表皮生長因子連接到細胞外配體區域時，所產生的信號通過跨膜區域被傳遞到細胞內激酶區域，酪氨酸激酶結構域被激活，從而激活RAS/RAF/MAPK和PI3K-Akt等下游信號通道，對細胞增殖、生長、抗凋亡及遷移發揮調控作用，腫瘤的浸潤、轉移、預后差與其過表達有關。在外顯子18-21 (E18-21)中發生EGFR 突變，它包含E18-21單核苷酸替換突變、E20插入突變和E19框內缺失。EGFR的突變率在年輕的非吸煙的東亞女性中很高。小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)和抗EGFR單克隆抗體是兩種主要的針對表皮生長因子受體的抑制藥物。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs) 當前，已經開發并且在臨床上運用的針對EGFR 通路的抑制劑包含吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，它們的抗腫瘤作用是憑借打斷EGFR 信號轉導通路來實現的[4-5]。NEJ002實驗顯示，患有L858R突變和19外顯子缺失的NSCLC患者接受吉非替尼單藥治療和卡鉑/紫杉醇治療，接受gefitinib單藥治療的患者表現出更高的生活質量及更好的耐受性[6]。臨床建議將厄洛替尼作為治療晚期、復發或轉移性非鱗狀NSCLC且有已知活動性增敏EGFR突變的患者的一線治療[7]。隨著吉非替尼和厄洛替尼這一類最先開發的藥物在臨床上的廣泛應用，其耐藥現象也逐步增多起來，從而促使進一步開發新的靶向藥物。在具有EGFRDe119或L858R突變的晚期NSCLC患者中使用第二代EGFR 抑制劑阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)，其結果顯示患者的無進展生存率明顯提高[8]。第三代EGFR 抑制劑AZD9291 和洛塞替尼(Rociletinib)主要針對耐藥基因T790M突變。其中AZD9291是一個對中樞神經系統(CNS)有效且是不可逆、高效的EGFR-TKI。在一項選取了經EGFR-TKIs治療進展后EGFR-T790陽性患者的Ⅲ期臨床試驗中，AZD9291相較于培美曲塞聯合順鉑(或卡鉑)治療具有更好的療效[9]。目前AZD9291已被FDA授權為突破性藥物，仍處于臨床研究中。

1.2 抗EGFR單克隆抗體 抗EGFR 單克隆抗體可以和內源性配體競爭以阻滯EGF、TGFα和其他配體，并且還可以與毒素或抗癌藥物相偶聯，進而產生特定的抗腫瘤作用。這些藥物可以直接將有EGFR突變基因的腫瘤細胞殺傷。并且，它們還可以增強機體細胞的免疫功能，并在應用過程中間接殺死腫瘤細胞。目前已經上市的3 種抗EGFR 單克隆抗體是西妥昔單克隆性抗體(Cetuximab)、泰欣生( Nimotuzomab)和Panitumumab[10]。其中西妥昔單克隆性抗體是一種特定IgGl針對表皮生長因子受體的單克隆抗體，它通過明顯抑制絡氨酸激酶，從而阻斷腫瘤細胞的信號轉導通路，最終達到抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡。臨床應用表明，聯合應用EGFR抗體和小分子EGFR-TKI可以更有效地抑制EGFR。肖悅等[11]報道了1篇Meta分析，研究了西妥昔單抗聯合化療在中晚期NSCLC患者治療中的臨床效果和安全性。結果顯示該藥對于中晚期NSCLC患者具有良好的臨床療效，但在臨床使用中應注意防止不良反應的發生。

2 以棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因為靶點的藥物

人們首先是在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的一個亞型中發現了ALK，所以被稱為間變性淋巴瘤激酶(ALK)。ALK基因與EML4基因結合在一起組成EML4-ALK基因，導致結合后的ALK酪氨酸激酶異常活化，從而刺激細胞生長、增殖導致腫瘤發生。年輕、不吸煙或少量吸煙且EGFR、KRAS 為野生型是EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者的臨床特征。據報道在NSCLC中有3%～5%的患者發生ALK基因重排，并且使用EGFR-TKIs治療不敏感，故針對EML4-ALK融合基因的靶向治療顯得尤為重要。目前針對NSCLCALK陽性靶點的抑制劑已成功上市，包括：克唑替尼(crizotinib)、艾樂替尼(alectinib)和色瑞替尼(ceritinib)，它們用于部分NSCLC的患者取得較好療效。克唑替尼是第一代ALK抑制劑，在2011年9月，克唑替尼得到了FDA的認可，它被用于ALK陽性的局部晚期和轉移性NSCLC患者的臨床治療。現在，NCCN指南已推薦crizotinib作為ALK 基因重排的NSCLC患者的一線治療[12-13]藥物。但在臨床應用中也發現，針對crizotinib出現的耐藥問題也逐漸增多。艾樂替尼和色瑞替尼作為第二代ALK抑制劑，已于2014年獲準在美國及日本上市。它們在臨床應用過程中顯示了良好的安全性和有效性，為經crizotinib治療后耐藥的ALK 陽性晚期NSCLC 患者帶來了新的希望。這兩代ALK抑制劑的不良反應主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應，以及輕度的視覺障礙、粒細胞減少、氨基轉移酶上升等。

3 以血管內皮生長因子(VEGF)為靶點的藥物

在惡性腫瘤的發生和轉移過程中，腫瘤血管持久不受控制的生長起著重要作用。VEGF 是血小板源性生長因子(PDGF)中的一種類型。在腫瘤的生長和轉移過程中，VEGF通過促進腫瘤新生血管形成、腫瘤淋巴轉移及病理血管形成等途徑發揮作用。VEGF在肺癌中的過度表達與肺癌的淋巴結轉移及惡性程度密切相關。以VEGF為靶點的藥物包括貝伐珠單抗(Bevacizumab)、索拉菲尼(Sorafenib)等。其中貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，它通過與VEGF選擇性地結合，使VEGF的生物活性消失，從而使腫瘤血管的生成減少，腫瘤的生長得到抑制。著名的ECOG 4599研究顯示，貝伐珠單抗聯合化療藥物組與單純化療藥物組相比，無疾病進展生存期(6.2個月VS 4.5個月)和中位生存期(12.3個月VS 10.3個月)得到了明顯提高，因此，美國FDA批準貝伐珠單抗聯合化療用于晚期非鱗型NSCLC 的一線治療[14]。Liu等[15]的一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，索拉非尼的臨床耐受性良好，對復發性NSCLC具有抗腫瘤活性。

4 針對多靶點的藥物

因為NSCLC有很高的變異性，所以NSCLC腫瘤的激化不僅依賴于一條信號通道，還依賴于多種信號通道的交互和補償。單靶點抗腫瘤藥物只能將特定的腫瘤細胞滅活，未滅活的腫瘤細胞通過其他途徑重新激活和生長，逐漸成為腫瘤的主體，最后產生耐藥性。多靶點抗腫瘤藥物的作用機制是通過對多信號通路和單信號通路的上游和下游的多分子進行抑制，從而實現克服耐藥性以及協同治療的作用。這類藥物包括舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)。舒尼替尼主要針對血管內皮生長因子受體-1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體α(PDGFR-α)、PDGFR-β以及干細胞因子受體(C-Kit)。SOCINSKI等針對63例傳統化療失敗的晚期NSCLC患者進行一項Ⅱ期臨床研究，每天口服50mg Sunitinib(6 周為1個療程)。結果顯示：腫瘤縮小>30%的患者有15例，客觀反應率為11．1%，無疾病進展生存期(PFS)為12 周，總生存期(OS)為23.4 周，1年存活率為20.2%[16]。阿西替尼主要以VEGFR、PDGFR-β和C-KIT為靶點。Schiller等[17]針對晚期NSCLC進行了一項Ⅱ期臨床研究，其中阿西替尼顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性。莫特塞尼主要以 VEGFR、PDGFR、KIT和RET為靶點。在Blumenschein等[18]進行的一項Ⅰb期臨床試驗中，針對晚期NSCLC患者，莫特塞尼聯合紫杉醇/卡鉑和/或帕尼單抗在治療中表現出良好的臨床療效和安全性。

5 針對新靶點的藥物

近年，隨著肺癌靶向藥物研究的開展，新靶點及其抑制劑也不斷涌現，例如司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)均為KRAS信號傳導通路下游MEKl/2抑制劑，主要針對KRAS突變；GTX-186是一種新型的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，針對ROS1融和基因陽性的NSCLC患者；PARP1抑制劑Iniparib是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)抑制劑，針對多種腫瘤，具有放化療敏感性和抗腫瘤活性；Tivantinib是高選擇性非ATP的細胞間質表皮轉化因子(c-Met)競爭性抑制劑，主要針對c-MET基因擴增。

雖然傳統的放化療治療NSCLC患者已趨成熟，但也存在著副作用多、患者耐受性差、生存期普遍較短等諸多局限性。而分子靶向抗腫瘤藥物由于其獨特的靶向性、有效性和安全性，在抗NSCLC治療中發揮著越來越重要的作用。隨著新靶點的研究及靶向藥物的不斷研發，分子靶向抗腫瘤藥物的應用前景會更廣闊，將引領NSCLC治療進入一個新的時期。