基于數(shù)據(jù)挖掘的老年骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)變化及關(guān)聯(lián)規(guī)則研究

文建庭，劉健，忻凌，萬磊，董文哲，方妍妍

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕科)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種由多種原因引起的關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨硬化以及骨贅形成，又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎等，臨床多累及手指、膝、脊柱、髖等關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、腫脹、活動受限和畸形等[1]，其病因尚未明確。近年來越來越多的研究證明，免疫炎癥、血小板(PLT)以及代謝的紊亂等參與了OA的發(fā)病[2-4]。當(dāng)OA處于急性活動期，由于炎癥的刺激導(dǎo)致血小板活化，產(chǎn)生大量具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)，如血小板分化抗原40配體(CD40L)、血小板α顆粒膜糖蛋白-140(GMP-140)、血小板源性生長因子(PDGF)等，這些具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)參與血小板-白細(xì)胞反應(yīng)以及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)，從而促進OA血管的新生和滑膜細(xì)胞的增殖。本團隊前期通過數(shù)據(jù)挖掘已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OA活動期伴有PLT計數(shù)的升高，并且與免疫、炎性及代謝指標(biāo)呈高度相關(guān)性[2]。然而，不同年齡段的OA患者PLT參數(shù)的變化存在一定的差異，其治療和預(yù)后也存在一定的差異，為了分析老年OA患者PLT參數(shù)變化及其與免疫、炎性和代謝指標(biāo)之間的關(guān)系，現(xiàn)對安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科OA患者的臨床資料進行挖掘，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調(diào)取安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2012年6月至2017年6月住院患者電子病歷資料，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的OA患者共有4 151例，導(dǎo)出至Excel 2003軟件。選取以下實驗室指標(biāo)：血小板參數(shù)：血小板計數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、血小板平均體積(MPV)；炎性指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；免疫指標(biāo)：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3、補體C4；代謝指標(biāo)：三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考參照2010年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會修訂的《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[5]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合OA中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)住院期間有PLT參數(shù)、免疫、炎性及代謝等相關(guān)實驗室指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合上述西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)合并有循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者;(3)住院期間上述實驗室指標(biāo)。本實驗研究方案經(jīng)安徽省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實施。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘方法 設(shè)定PLT、PCT、ESR、PDW、MPV、hs-CRP、IgA、IgG、IgM補體C3、補體C4、TG、LDL-C下降值或正常值為“0”，上升值為“1”，PDW、MPV、LDL-C上升或正常值為“0”，下降值為“1”(補充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯誤數(shù)據(jù))。設(shè)最小支持度設(shè)為25%，置信度設(shè)為75%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 SPSS Clementine 11.1 軟件中的 Aprior 模塊進行關(guān)聯(lián)分析。指標(biāo)間分析采用 Spearman 相關(guān)性分析和二元logistic 回歸分析，無序分類變量資料則采用χ2檢驗分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組OA患者一般情況 共納入符合標(biāo)準(zhǔn)OA患者4 151例，按照年齡段分組，中青年組(18～59歲)，共2 187例，男399例(18.24%)，女1 788例(81.76%)，年齡(50.5±5.3)歲；老年組(≥60歲)，共1 964例，男468例(23.83%)，女1 496例(76.17%)，年齡(68.4±6.4)歲。老年組的PLT計數(shù)、ESR、hs-CRP、補體C3、TG均高于中青年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 兩組OA患者血小板參數(shù)情況 在納入的4 151例OA患者中，老年組PLT計數(shù)上升有987例，占50.25%，而中青年組血小板參數(shù)中PLT計數(shù)上升有938例，占42.89%。見表2。

2.3 兩組OA患者血小板參數(shù)、免疫、炎性、代謝指標(biāo)間的比較 在納入的4151例OA患者中，老年OA患者在PLT計數(shù)、PCT、ESR、hs-CRP、補體C3、補體C4指標(biāo)升高率大于中青年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.4 兩組OA患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間相關(guān)性分析 老年OA患者PLT計數(shù)、PCT均與ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、補體C4呈正相關(guān)，PLT計數(shù)還與TG、LDL-C呈正相關(guān)；PDW、MPV均與ESR、hs-CRP、IgA、IgM、補體C3、補體C4呈負(fù)相關(guān)。對于中青年OA患者PLT計數(shù)、PCT均與ESR、hs-CRP、IgG、補體C3呈正相關(guān)，PLT計數(shù)還與IgA、IgM呈正相關(guān)；PDW、MPV與ESR、hs-CRP、補體C3呈負(fù)相關(guān)，PDW還與IgG呈負(fù)相關(guān)。見表4，5。

表1 兩組骨關(guān)節(jié)炎患者一般情況

表2 兩組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)變化情況[例(%)]

表3 兩組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)及免疫、炎性、代謝指標(biāo)升高率比較[例(%)]

2.5 兩組OA患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間logistic回歸分析 老年組OA患者中，ESR、hs-CRP、IgG、IgM、補體C3、補體C4、TG、LDL-C是PLT計數(shù)的危險因素，ESR、hs-CRP、IgM、補體C4是PCT的危險因素，ESR、hs-CRP是PDW、MPV的危險因素。中青年組OA患者中，性別、ESR、hs-CRP、IgM、補體C3、補體C4、LDL-C是PLT計數(shù)的危險因素，ESR、hs-CRP、IgA、補體C3、補體C3是PCT的危險因素，ESR、hs-CRP是PDW、MPV的危險因素。見表6，7。

表4 老年組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間相關(guān)性分析

表5 中青年組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間相關(guān)性分析

表6 老年組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間logistic回歸分析

表7 中青年組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間logistic回歸分析

2.6 兩組OA患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間關(guān)聯(lián)分析 設(shè)最小支持度為25%，最小置信度為75%，SPSS Clementine 11.1 軟件中的 Aprior 模塊分析，列出兩組血小板參數(shù)關(guān)聯(lián)度較高的免疫、炎性、代謝指標(biāo)，可以得出老年OA患者PLT計數(shù)與ESR、hs-CRP、IgG、補體C3、補體C4的關(guān)聯(lián)度以及PCT與ESR、IgA的關(guān)聯(lián)度高于中青年組。見表8。

表8 兩組骨關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝指標(biāo)間關(guān)聯(lián)分析(%)

3 討論

OA是臨床上常見的一種慢性、進展性、致殘性的全身性疾病，隨著老齡化，其發(fā)病率逐年升高，本病若得不到及時治療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。不同年齡段OA的患病率、臨床表現(xiàn)以及影響因素是不同的，有研究發(fā)現(xiàn)OA的患病率在40～49歲、50～59歲、60～69歲、70歲以上這幾個階段是是逐漸升高的[7]；同樣也有研究認(rèn)為OA以膝部病變?yōu)橹鞯脑?6～60歲及66～70歲出現(xiàn)了階段性回落[8]。中青年主要以頸椎病、腰椎間盤突出等為主，而老年患者則以膝關(guān)節(jié)的退變?yōu)橹鳎瑫r伴有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。對于OA的影響因素，Liu等[9]對KOA患者LDL-C、TC、TG、血糖、尿酸進行了分析，發(fā)現(xiàn)LDL-C、TC、TG 升高為女性KOA的危險因素，而LDL-C升高為男性KOA的危險因素。除此之外，性別、生活習(xí)慣、職業(yè)、遺傳等均會影響到OA的發(fā)生及發(fā)展。

根據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織提出新的年齡分段，本研究將OA患者劃分為 2個年齡段：中青年組(18～59)歲，老年組(≥60歲)，觀察不同年齡段OA的PLT參數(shù)的變化以及分析它們與免疫、炎性及代謝指標(biāo)的關(guān)系。通過一般觀察可以看出，在納入4 151例OA患者中，其中，中青年組2 187例，女性患者1 788例，占81.76%，老年組1 964例，女性患者1 496例，占76.17%。由此可見，女性患者在OA的發(fā)病中占大多數(shù)。對兩組血小板參數(shù)的比較發(fā)現(xiàn)，老年組PLT計數(shù)升高有987例，占50.25%，中青年組PLT計數(shù)升高的有938例，占42.89%，由此可見OA患者疾病發(fā)生伴隨這PLT的升高，且老年OA患者升高所占的比例高于青年OA患者。現(xiàn)代更多研究表明，PLT被看作成一種炎性因子，參與各種炎性疾病，而OA作為一種慢性炎性疾病，故PLT在其發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。談冰等[10]從細(xì)胞分子角度研究認(rèn)為，OA患者存在高凝狀態(tài)，血清中PLT、FIB、D-D、PAF等的水平顯著升高，且與細(xì)胞因子IL-1、TNF-α和炎性、免疫指標(biāo) hs-CRP、ESR、IgG 等呈正相關(guān)，同時也與NF-κB信號通路相關(guān)的指標(biāo)TAK1、 IκBα等也呈正相關(guān)，說明OA的發(fā)生發(fā)展可能與NF-κB 信號通路的異常活化、細(xì)胞因子失衡及免疫功能的紊亂相關(guān)。

hs-CRP、ESR主要被用來評價低活動度全身炎癥性疾病。在OA的發(fā)展中，hs-CRP和ESR一般與關(guān)節(jié)疼痛呈正相關(guān)，若hs-CRP和ESR處于高水平的狀態(tài)，于是著疾病的進展或者疾病處于活動期。周巧等[11]對673例OA患者超氧化物歧化酶(SOD)進行挖掘研究發(fā)現(xiàn)，OA活動期SOD水平下降，但同時也與炎性指標(biāo)ESR、hs-CRP呈正相關(guān)。有研究觀察發(fā)現(xiàn)，KOA患者血清中免疫球蛋白亞型顯著升高，其表達(dá)的失調(diào)可能參與了KOA的發(fā)病[12]。越來越多研究證明肥胖與OA發(fā)展密切相關(guān)，首先體質(zhì)量增加加重關(guān)節(jié)軟骨的負(fù)擔(dān)，尤其是負(fù)重關(guān)節(jié)如膝關(guān)節(jié)等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)表面受力不均，功能紊亂，加速軟骨磨損、老化、丟失、骨刺形成；其次更重要的是，肥胖會導(dǎo)致全身代謝的紊亂，如脂質(zhì)代謝的紊亂，則會促進炎性因子的釋放，進而導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛[13]。OA是一種全身性疾病，疾病的產(chǎn)生，反映疾病變化的血小板參數(shù)及免疫、炎性、代謝等指標(biāo)也隨之變化，同時它們之間相互印證，貫穿這疾病發(fā)展的整個過程。通過本次挖掘中也可以看出，兩組OA患者PLT計數(shù)與炎性、免疫、代謝等指標(biāo)呈正相關(guān)性，尤其是老年組OA患者PLT計數(shù)與炎性、免疫、代謝指標(biāo)呈高度相關(guān)性，而通過logistic回歸分析得出炎性、免疫、代謝等指標(biāo)也是PLT計數(shù)的獨立危險因素，與其相印證的是通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析出PLT、PCT與炎性、免疫、代謝等指標(biāo)具有高度相關(guān)性，但老年OA患者PLT計數(shù)與ESR、hs-CRP、IgG、補體C3、補體C4的關(guān)聯(lián)度以及PCT與ESR、IgA的關(guān)聯(lián)度高于中青年組。

通過本次挖掘可初步認(rèn)為PLT參與OA的發(fā)病，在不同年齡段有一定差異，在老年OA患者中表現(xiàn)更為明顯。老年組OA患者血小板參數(shù)與免疫、炎性、代謝等指標(biāo)存在高度相關(guān)性，且與免疫、炎性、代謝等指標(biāo)的關(guān)聯(lián)度高于中青年患者。因此，在臨床預(yù)防及干預(yù)中可根據(jù)老年OA患者的影響因素來采取相應(yīng)合理的措施，降低免疫炎癥、改善脂代謝，控制疾病的活動。