睡眠呼吸暫停合并心血管疾病治療新進展

鄭林裙 劉廣忠 李 悅

睡眠呼吸暫停（sleep apnea，SA）是指睡眠過程中由于上氣道完全或部分阻塞和（或）呼吸中樞驅動降低導致的呼吸暫停。SA包括阻塞性SA（obstructive sleep apnea，OSA）和中樞性SA（central sleep apnea，CSA）。流行病學顯示，成人中SA發病率為2%～4%。臨床上以OSA最常見，OSA與高血壓、心力衰竭、心房顫動和冠狀動脈疾病發病率呈正相關[1]。CSA在普通人群中患病率很低，但在心力衰竭（heart failure，HF）患者中潮式呼吸伴CSA（cheyne-stokes respiration/central sleep apnea，CSR-CSA）的發病率高達30%～40%[2]，且是HF嚴重程度及預后不良的預測因素[3-4]。CSA是心房顫動的危險因素之一[5]，并增加ACS患者發作嚴重程度[6]。

SA可導致間歇性缺氧和睡眠結構紊亂，并通過多種機制影響心血管系統結構和功能。睡眠結構紊亂包括微覺醒增加、睡眠片段化和睡眠剝奪，均可增加交感神經活性。低氧血癥、兒茶酚胺過量、血壓升高和胸內壓變化影響心臟前負荷、后負荷及左心房和心室跨壁壓，導致SA患者發生心臟重構，加速心血管疾病惡化。SA主要治療措施為正壓通氣（positive airway pressure，PAP），包括持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）和輔助伺服通氣（adaptive servo-ventilation，ASV）。PAP可緩解SA臨床癥狀，但是否降低心血管事件和病死率尚不明確。最新研究顯示，PAP治療改善生活質量、情緒和工作效率，但并不降低SA患者心血管事件率或病死率[7]。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停合并心血管疾病的治療

Wang等[8]觀察164例HF患者發現，與輕度或不伴有OSA患者相比，合并中重度OSA且未經治療HF患者病死率顯著增加（P=0.029）。Lee等[9]觀察1 311例PCI術后患者發現，與未合并OSA患者相比，合并OSA患者主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs）發生率高（14.0%vs.18.9%，P=0.001）。OSAHS是CABG術后患者心血管病事件發生的危險因素[10]，Henrique等[11]觀察67例CABG術后患者發現，與未合并OSA患者相比，合并OSA患者MACCEs發生率高（16%vs.35%，P=0.02）。

（1）持續正壓通氣治療 Marin等[12]觀察607例OSA患者發現，與未經治療重度OSA患者相比，CPAP治療患者心血管事件發生率明顯降低（35%，P=0.0008vs.64%，P=0.0001）。新近研究表明[13-14]，CPAP治療并不降低心血管疾病合并中重度OSA患者心血管事件發生率。SAVE研究[13]納入2 717例既往有心腦血管病史的中重度OSA患者，隨機分為CPAP+常規治療組或單純常規治療組。結果顯示，與單純常規治療組相比，CPAP+常規治療組心血管事件發生率并未降低，但生活質量、情緒、嗜睡癥狀和工作效率明顯改善。RICCADSA研究[14]觀察244例新近冠狀動脈血運重建合并中重度OSA患者發現，與常規治療組相比，CPAP組心血管事件發生率無明顯差異，但亞組分析顯示CPAP組中單次持續CPAP治療≥4h的患者心血管風險顯著降低。研究表明，在調整基礎共病因素及CPAP依從性等混雜因素后，與常規治療或CPAP治療＜4h的患者相比，CPAP治療≥4h的患者心血管事件發生率仍顯著降低[14-15]。這表明研究結果可能受到研究對象選擇偏倚和樣本量少的影響。

OSA與高血壓具有強相關性。文獻報道至少30%高血壓患者合并OSA，40%～60%OSA患者伴有高血壓。研究證實，CPAP治療可降低OSA合并高血壓前期或隱匿性高血壓患者的高血壓發病率，顯著降低OSA合并高血壓特別是頑固性高血壓患者的血壓[16]，明顯改善患者生活質量[17]。BEAT研究觀察318例既往有心血管疾病或存在心血管疾病高危因素OSA患者發現，與夜間補充氧氣療法相比，CPAP治療可顯著降低血壓。研究證實CPAP治療依從性良好的患者（每晚CPAP≥4h）高血壓發生率顯著降低[15]。CPAP治療效果與CPAP依從性相關。多項研究證實，盡管CPAP依從性不同，CPAP有改善患者身體機能、活力、情緒、嗜睡癥狀和工作效率的作用[19-22]。CPAP依從性教育可顯著改善CPAP治療依從性。對于心血管疾病合并OSA患者，給予指南推薦的心血管疾病治療方案，且CPAP治療依從性良好的患者有明顯獲益。

（2）針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiolensin-aldosterone system，RAAS）激活的治療 Sim等[23]觀察3428例高血壓患者發現，其中17%的患者伴有醛固酮增多癥，相比不伴醛固酮增多癥的患者，SA患病率明顯增加（18%vs.9%，P＜0.001）。RAAS激活使近端小管中腎素與醛固酮水平升高，直接導致高血壓。醛固酮過量還導致鼻咽等上氣道組織水腫，造成呼吸道阻塞和SA，呼吸暫停發作導致缺氧觸發激活RAAS，頸部區域水腫又加重OSA癥狀。研究顯示，OSA發病率與血清高血管緊張素Ⅱ及高醛固酮水平相關，相比單純OSA患者，合并高血壓OSA患者醛固酮水平顯著升高[24]。同時，相比單純高血壓患者，合并高血壓OSA患者醛固酮水平顯著升高，動脈彈性損害加重[25]。OSA伴頑固性高血壓患者的呼吸暫停指數（apnea-hypopnea index，AHI）與血清醛固酮水平正相關，與腎素水平無關[26]。鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯可以顯著降低OSA合并頑固性高血壓患者的血壓水平[27]。Krasińska等[28]指出，依普利酮可以改善OSA合并動脈硬化患者的AHI、頸圍和主動脈脈搏波速度，并降低血壓和動脈硬化嚴重程度。但上述研究僅納入輕度OSA患者，或未對OSA進行嚴重程度分層，RAAS與OSA嚴重程度及不良心血管事件的關系尚不明確。

近年研究證實，血管內皮功能障礙與血管緊張素Ⅰ型受體（angiotensin receptors type-1，AT1）表達上調相關，RAAS激活對OSA患者發生早期心血管疾病風險起重要作用[29]。CPAP治療后患者內皮AT1表達下降，而血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）可以選擇性阻斷AT1，同時減少內皮氧化應激。Thunstr?m等[30]觀察90例未經治療高血壓患者發現，氯沙坦治療可以使合并OSA患者血壓下降，但降幅低于非OSA患者，同時應用氯沙坦和CPAP治療的患者血壓下降幅度更顯著。因此，ARB可作為OSA合并高血壓患者的一種有效手段。

（3）其他治療 Sun等[31-32]提出美托洛爾可以預防OSA引起的心房重構，為OSA所致心房顫動提出了一種新的可行治療策略，對于CPAP依從性差的OSA患者，口腔器械治療可能是一種有效療法[33]，能顯著降低心血管疾病發病率和病死率[34]。一項納入51項研究4 888例OSA患者的薈萃分析發現，CPAP與下頜糾正裝置降壓效果無顯著差異[35]。Woodson等[36]觀察126例OSA患者發現，單側植入性舌下神經刺激器治療上呼吸道刺激可改善睡眠和生活質量，并未見嚴重不良反應。此外，內臟型肥胖與不良心血管事件密切相關，OSA患者舌體積增加導致OSA嚴重程度增加[37]，長期健康的減肥治療結合CPAP能使心血管疾病患者獲益[38]。

2.中樞性睡眠呼吸暫停合并心血管疾病的治療

CSA治療選擇有限，目前主要發現夜間家庭氧療、雙相氣道正壓通氣、CPAP、ASV在改善臨床癥狀、呼吸形式和評價指標上的作用，且多項研究顯示ASV的作用最突出。此外，目前新提出的經靜脈刺激膈神經療法和夜間補充CO2療法正在進行臨床測試。當上述治療方式無效時可選擇藥物治療（如乙酰唑胺和茶堿等）[39]。

（1）持續正壓通氣治療 目前，CPAP治療是充血性心力衰竭（congestive heart-failure，CHF）合并CSA患者的金標準。CPAP通過增加肺容量和減少環路增益從而減輕呼吸暫停后的過度通氣，改善AHI和氧飽和度，還可改善CHF合并CSA患者EF、體力、生活質量和交感神經活性[40]，但CPAP不能改善患者的生存率[41]。研究顯示，CPAP會立即減少CSA合并HF患者中樞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率，但對已損壞的通氣控制系統有有利的中期影響，在改善心血管預后中起關鍵作用，與CPAP在治療OSA患者起始即發揮最大作用不同，治療CSA患者時具有時間依賴性，建議至少行2～4周治療后，根據AHI水平評估治療反應再決定是否更換其他形式的氣道壓力治療[42]。因此，不恰當的高CPAP水平治療可能對患者造成潛在有害影響。研究顯示，大多數CSA患者伴有OSA，CSA事件也存在上呼吸道狹窄或閉塞的證據。因此CPAP治療仍然是一種治療選擇，但目前尚缺乏CPAP治療CSA長期有效的研究。

（2）輔助伺服通氣治療 Teschler等首次提出以ASV替代CPAP。ASV能夠降低患者心血管疾病風險指標如交感神經激活、NT-proBNP升高和LVEF下降，改善CHF合并CSA患者的AHI、心肌功能和生活質量。最新研究[43]觀察114例有心臟疾病且左心室EF保留的CSA患者，ASV治療組AHI和覺醒指數顯著降低，慢波睡眠和快速眼動期增加。但SERVE-HF研究[44]觀察1 325例CHF（EF＜45%）合并CSA患者發現，盡管ASV治療組CSA控制理想，但并未體現出心功能和生活質量的改善，且接受ASV治療組患者全因病死率和心血管病死率明顯高于對照組，并提出對于EF＜45%的CHF患者不應再使用ASV。ASV對心血管疾病患者的治療獲益可能與EF值相關，本研究的納入人群和所應用ASV的算法具有特殊性，尚不能將研究結果擴展到所有的CHF伴SA患者。目前，針對這些設計缺陷的另一項多中心研究正在進行中，將驗證ASV治療是否能改善EF降低性心衰伴SA患者發病率和病死率，中期安全性分析并未發現患者死亡風險增加[45]。

（3）其他治療 經靜脈刺激膈神經造成橫隔膜收縮的植入式裝置治療能改善CSA-CSR嚴重程度和生活質量，雖存在極少數植入裝置相關不良反應，但其耐受性好且安全性高，這提示長期膈神經刺激是一種有潛力的新療法[46]。研究發現，心衰患者在睡眠期間肺部和上呼吸道的體液呈現再分配現象，肺內體液淤積，引發過度通氣和低碳酸血癥，導致PCO2低于呼吸暫停的閾值，從而導致CSA[47-48]。建議將預防白天腿部液體潴留和夜間頭端體液再分配作為CSA治療新的干預措施。干預體液再分配方式包括使用利尿劑和醛固酮拮抗劑、限制鈉攝入、使用彈性長襪、升高床頭端、運動干預和超濾等[49]。相關研究顯示，增加步行和生活在適宜步行社區的人群SA發病率低[50]。雖然氧療對CSA的短期療效已被一些實驗證實，能減少CSA，但吸氧濃度常需高達50%，而研究證實高濃度的吸氧有害，增加左心室充填壓，加重心臟負荷[39]。有研究表明吸入少量CO2或增加呼吸死腔的方式能降低CSR-CSA發生率，其機制與基線PCO2與閾值距離增加相關，但同時發現交感神經活性增加導致心臟后負荷增加，這限制了其臨床應用[39]。

3.未來展望 SA合并心血管疾病患者有眾多并發癥，未來需開發新的治療方式，根據不同需求和病理生理學特點，特定人群的治療應個體化。當前發表的新療法能使部分患者短期獲益，但沒有嚴格的隨機對照試驗評估長期風險。因此需要更權威、嚴謹的試驗來驗證SA治療對心血管疾病的預防和治療的影響，為今后疾病的治療提供更有效的方案。