骨肉瘤的保肢治療研究進展

李華杰 ，宗治賢 ，陳祝明 ，利春葉

1.廣東醫科大學，廣東湛江 524001；2.深圳寶安人民醫院上肢顯微外科，廣東深圳 518100

骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是兒童和青少年最常見的原發性惡性骨腫瘤，全世界每年發病率為3%～4/100萬[1]。OS是一種罕見的具有與惡性間充質細胞相關的骨樣生成的組織樣癌，自20世紀70年代引入化療藥物以來，這些患者的預后逐漸改善，5年生存率增加至66%～82%[2]。隨著手術、新輔助化療、診斷成像和重建材料的進展，肢體保守治療已成為OS的主要治療策略，近年來大約80%～85%的患者愿意接受這種治療，該文主要對近年來骨肉瘤的保肢治療的研究進展作一綜述。

1 輔助化療研究的發展

使用包括阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）、高劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、異環磷酰胺（IFO）和表柔比星（EPI）在內的藥物可提高OS患者的生存率。然而有研究表明，高劑量化療也會導致毒性，包括骨髓抑制和胃腸道反應，其中HD-MTX與嚴重致命的毒性有關[2]。因此，需要確保療效并同時增強化療藥物的敏感性，使用阿司匹林是該領域的新研究方向。

阿司匹林是最廣泛使用的非甾體抗炎藥之一。有研究表明每日服用阿司匹林可以降低患胃腸道腫瘤和轉移的風險[3-4]。有大量研究報道，不同濃度的阿司匹林可以增加骨肉瘤MG-63細胞的凋亡率，而且阿司匹林在體內和體外阻斷NF-κB通路后，可抑制骨肉瘤的生長、轉移[5]。這證實阿司匹林在體內和體外增強了骨肉瘤的治療效果。標準劑量的阿司匹林作為輔助治療尚未確定，最近一項關于阿司匹林可能對多種腫瘤抑制因子有影響,具有針對多種癌癥的抗腫瘤作用[6]。阿司匹林作為骨肉瘤輔助治療的最佳劑量和臨床療效需要在未來進一步研究。

2 消融在骨肉瘤的保肢治療應用

腫瘤消融是指使用物理或化學方法原位消除腫瘤細胞。有兩種消融方法：溫度消融和化學消融。溫度消融包括微波、射頻（RF）、激光、高強度聚焦超聲消融和冷凍消融。化學消融包括無水酒精消融，冰醋酸等。目前腫瘤消融技術最常應用于肝癌的治療。但近年來，消融已逐漸嘗試應用于骨肉瘤的治療，并且產生了良好的臨床療效。

2.1 高強度聚焦超聲消融

高強度聚焦超聲（HIFU）是一種用于局部實體瘤的新型非侵入性治療方法。治療的工作原理主要是超聲能量聚焦在目標腫瘤組織中，產生的熱效應和空化效應將腫瘤組織殺死，同時激活患者的抗腫瘤免疫系統[7]。有研究發現，使用HIFU有緩解疼痛和改善局部關節活動功能的作用，并且根據隨訪結果顯示，患者的五年生存率有所提高[8]。大量研究報道對原發性惡性骨腫瘤患者進行了HIFU治療，結果證明其治療是可行和有效的，可作為未來保肢治療的新技術[9]。因此，HIFU治療四肢骨肉瘤是安全可行的，可為骨肉瘤保肢治療提供了新的方向。

2.2 微波消融

微波消融是一種熱消融，利用900～2 450 MHz的無線電波，引起水分子的劇烈振蕩以產生熱量，從而誘導腫瘤細胞凝固性壞死[10]。微波治療骨肉瘤的主要順序是：首先，在活體解剖時分離腫瘤，同時在剝離后保護腫瘤周圍的正常組織，防止過度熱損傷;接著，對靶腫瘤進行微波消融，刮除所有失活組織;最后，使用骨水泥、同種異體骨和人造骨等生物材料，加上強力內固定，填補缺損，重建機械支撐[11]。有使用微波消融治療骨肉瘤的隨訪統計表明，患肢活動功能明顯改善，5年生存率可達73.9%[11-12]。另有研究發現，微波消融治療骨肉瘤可以用來產生特定的抗腫瘤作用，并可以增強腫瘤對放療和化療的敏感性[13-14]。隨著微波消融治療研究的進展，該技術的其他優點不斷被發現，治療方法將得到改進。

2.3 冷凍消融

冷凍消融的環節包括快速冷卻至適當溫度，緩慢解凍和重復冰融循環[15]。殺傷腫瘤的機制是：通過溫度變化導致腫瘤組織內微血管缺血缺氧的改變，直接殺傷腫瘤細胞，此外，腫瘤細胞反復凍融后抗原的釋放，間接導致了機體對其的免疫殺傷作用。自1969年Marcove等[16]應用冷凍消融治療骨腫瘤以來，該技術逐漸得到改善并提高了骨肉瘤的療效。有研究表明，應用冷凍消融聯合手術治療骨關節附近的骨肉瘤，可有效的保留患者的骨骺、關節軟骨、半月板、十字韌帶等自體組織，從而很好的保護了關節的完整性和連續性，提高患肢穩定性和功能性，并且在隨訪中觀察到腫瘤得到良好的控制[15]。盡管冷凍消融具有無毒性、無放射性和強鎮痛性等優點，但對近關節骨肉瘤患者保肢治療的治療效果仍需長期隨訪，消融溫度、持續時間和周期仍需要進一步的臨床研究。

3 骨搬運技術在骨肉瘤患者保肢手術中的應用

骨搬運技術又稱外固定骨愈合延長術，它基于Ilizarov的牽引-成骨原理，涉及骨缺損的近端或遠端的截骨，在外固定器的協助下將游離骨段轉移至骨缺損處。在轉移過程中，新的骨組織將在截骨區域生長，并且附著在骨骼上的肌肉、筋膜、血管和神經將同步生長。目前，外固定器的臨床應用包括Ilizarov環外固定支架和Orthofix單臂外伸。Borzunov等人[17]對采用骨搬運技術治療后的骨腫瘤患者進行隨訪，得出了令人滿意的觀察結果。骨搬運技術對于骨肉瘤保肢治療將來的應用具有很大的價值空間，然而，其在臨床應用中治療周期長、易感染、易脫位等缺點仍需進一步克服。

4 3D打印技術在骨肉瘤保肢治療中的應用

3D打印是20世紀80年代出現的重要技術，目前已廣泛應用于工程設計、制造、醫療等領域。結合CT掃描和MRI成像獲得精確骨肉瘤輪廓，利用3D打印技術生成指導模型，建成個性化假體及內植物，可以實現安全和準確的腫瘤切除與患肢重建。有研究證明了3D打印材料具有很好的生物相容性，也具有良好的抗壓性能[18-19]。近期有研究報道，使用3D打印材料植入進行半切除術和骶骨重建手術治療后，在為期1年的CT隨訪中，發現了有良好的骨融合[20]。Guo等人[21]采用自體移植物重建治療髖臼周惡性骨腫瘤的方法，取得具有令人滿意的腫瘤和功能結果以及相對較低的并發癥發生率。目前研究表明，3D打印技術為骨肉瘤切除重建術的個性化治療提供了一種新工具，并且該技術的應用可以縮短手術時間、降低輻射、減少失血。由于其廣泛的適用性，高精度和成本效益，預計該技術將在未來廣泛使用。

5 小結

骨肉瘤的發生發展是一個很復雜的過程，隨著基礎研究的進一步發展和臨床應用，骨肉瘤重建材料和保肢治療的進步顯著增加了患者的生存時間和生存質量。然而也存在著許多問題，例如保肢術后肢體長度差異、植入物感染、植入物松動和斷裂等。這些問題的出現加速了骨肉瘤保肢治療手術技術的改進，加速了骨肉瘤材料重建技術、新型輔助化療、骨搬運技術和3D打印技術等的發展。然而，新理論和新技術缺乏長期隨訪，其臨床療效仍有待驗證。我相信，在不久的將來，這些缺點和不足可以得到改善，未來骨肉瘤保肢治療的突破也將更加成熟，更加優化和有效。