降糖藥與骨折風險的相關性研究進展

孟麗薇，趙 楠，湯旭磊

(蘭州大學第一醫院內分泌科，甘肅 蘭州 730000)

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，骨質疏松癥是一種骨量減低、骨微結構破壞導致骨強度下降、骨折風險增加的代謝性骨病。隨著我國人口老齡化日益突出及人們生活方式、飲食習慣的改變，糖尿病和骨質疏松的患病率逐漸升高，疾病本身及相關并發癥給患者和社會帶來了嚴重的負擔。糖尿病患者骨密度出現不同程度的改變，使骨折風險增加。降糖藥對控制血糖水平、延緩并發癥進展至關重要，但也可能影響骨代謝，增加骨折發生風險。本文將常用降糖藥與骨折風險的相關性研究進展進行綜述。

1 增加骨折風險的降糖藥

1.1 噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)TZDs增加骨折風險最早是作為藥物治療的不良事件在ADOPT研究中被發現[1]，ADOPT是一項為期4 a的隨機、對照、雙盲臨床試驗，目的是評估羅格列酮與二甲雙胍或格列本脲對新診斷的2型糖尿病患者血糖控制的效果，結果顯示，使用羅格列酮治療的女性患者骨折發生率(9.30%)顯著高于使用二甲雙胍(5.08%)和格列本脲(3.47%)患者。KAHN等[2]深入分析了ADOPT研究，發現服用羅格列酮 1 a 以上骨折風險開始增加，骨折部位以上、下肢為主，女性患者5 a骨折率為15.1%，是接受二甲雙胍或格列本脲治療患者的2倍，不同治療組之間男性骨折發生率相似。HOME等[3]研究發現，糖尿病患者降糖治療過程中加用羅格列酮亦可增加骨折風險，該研究共納入4 447例已接受二甲雙胍或磺脲類單藥治療的2型糖尿病患者，將已接受二甲雙胍治療的患者隨機分為2組，分別加用羅格列酮(觀察組)和磺脲類藥物(對照組)進行治療，將已接受磺脲類治療的患者隨機分為2組，分別加用羅格列酮(觀察組)和二甲雙胍(對照組)進行治療，結果顯示，在平均5.5 a的隨訪時間內，加用羅格列酮的觀察組患者骨折總發生率較對照組高約57%，其中女性患者較對照組高約82%，男性患者較對照組高約23%。ZHU等[4]將22個隨機試驗共24 544名研究對象進行分析，納入的研究中以安慰劑或非胰島素類降糖藥為對照組，結果顯示，應用TZDs治療的女性患者骨折風險增加約1倍，其中使用羅格列酮和吡格列酮患者的骨折風險相似；在男性患者中，使用TZDs與使用其他藥物治療的患者相比，骨折風險無明顯增加。

HABIB等[5]對美國密歇根州一個大型衛生系統中19 070例18歲以上糖尿病患者的回顧性隊列研究證實了TZDs與女性骨折風險增加有關，尤其是65歲以上患者治療1 a以后骨折風險明顯增加。SCHWARTZ等[6]對ACCORD研究中6 868例使用羅格列酮或吡格列酮的患者進行的前瞻性隊列研究首次提出，TZDs對骨折風險的影響是可逆的，服用TZDs 1～2 a、2 a以上女性患者骨折發生風險分別是未服用女性的2.32、2.01倍，停用1～2 a、2 a以上的女性患者骨折發生風險與繼續服用者相比分別降低43%、58%。

綜上所述，采用TZDs治療糖尿病可增加女性尤其是老年女性患者的骨折風險，停用TZDs可能會降低骨折風險。TZDs影響骨骼的機制可能是：TZDs可激活過氧化物增殖物激活型受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)，PPARγ是調節骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)分化方向的重要因子，可抑制BMSCs向成骨細胞分化，降低成骨相關蛋白Runt相關因子2 (runt-related transcription factor 2，Runx2)等成骨細胞特異性轉錄因子和Wnt、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等成骨細胞特異性信號通路活性，導致成骨細胞數量減少，骨髓脂肪含量增加，影響骨形成[7-8]，降低骨密度，從而導致骨質疏松和骨質疏松性骨折。

1.2 胰島素NAPOLI等[9]對美國6個地區5 994例老年男性(糖尿病患者881例，非糖尿病者 5 113 例)進行了為期9.1 a的隨訪研究，結果顯示，調整研究對象的年齡、種族、骨折部位和全髖關節骨密度后，糖尿病患者非椎體骨折風險是非糖尿病人群的1.3倍，其中使用胰島素進行治療的糖尿病患者非椎體骨折風險更高，是非糖尿病人群的2.46倍，進一步調整混雜因素后，這一結果為1.74倍。WALLANDER等[10]的回顧性隊列研究納入了 79 159 例2型糖尿病患者(45%為胰島素治療，41%為二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮、西格列汀等非胰島素降糖藥物治療，14%為未接受降糖治療)和343 603例非糖尿病患者，結果發現，在調整混雜因素后，與非糖尿病患者相比，非胰島素降糖藥和胰島素治療的糖尿病患者的骨折風險分別是其1.02和1.21倍。KANAZAWA等[11]在一項評估胰島素、磺脲類藥物、TZDs、二甲雙胍與椎體骨折風險的研究中納入494例男性和344例絕經后女性2型糖尿病患者，結果發現，在調整混雜因素后，絕經后女性使用TZDs或胰島素治療與椎體骨折發生風險呈顯著正相關，男性患者使用降糖藥治療與骨折風險無關。LOSADA-GRANDE等[12]一項納入53 853例新診斷的2型糖尿病患者的隊列研究發現，與未使用胰島素者相比，胰島素治療可使患者骨折風險增加約38%。

體外研究表明，胰島素可通過刺激成骨細胞增殖和抑制破骨細胞活性來調節骨代謝，其可能具有促成骨作用[13]。但接受胰島素治療的患者可能存在病程長、并發癥嚴重和低血糖發生風險高等，導致跌倒風險更高[9]，從而使骨折發生率高。因此，使用胰島素治療患者的骨折風險增加是患者本身疾病狀態引起還是胰島素引起，仍難以評估，需要進一步的前瞻性研究予以證實。

1.3 鈉葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose-transporter 2，SGLT2)SGLT2抑制劑是一種新型降糖藥，可通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進過量的葡萄糖從尿液中排出來降低血糖。目前，我國批準上市的SGLT2抑制劑主要有卡格列凈、達格列凈和恩格列凈3種。WATTS等[14]對CANVAS研究的中期結果和8項卡格列凈臨床試驗Ⅲ期研究結果進行綜合分析顯示，卡格列凈組患者總體骨折率高于非卡格列凈組(2.7%vs.1.9%)；在CANVAS研究中使用卡格列凈100 mg組患者骨折風險(3.9%)顯著高于非卡格列凈組(2.6%)，使用卡格列凈300 mg組患者骨折風險為4.0%；該研究還發現，骨折多發生于開始治療后的12周內，主要發生在上肢和下肢的遠端；8項關于卡格列凈的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，卡格列凈和非卡格列凈組患者的骨折率相似(1.7%vs.1.5%)。KOHAN等[15]的一項安慰劑對照研究納入252例18歲以上的中度腎功能受損的2型糖尿病患者，基礎降糖方案為胰島素、磺脲類、TZDs等，以隨機、雙盲方式分為安慰劑組、達格列凈5 mg組和10 mg組，隨訪2 a，結果顯示，達格列凈組患者創傷性骨折發生率高達7.7%，安慰劑組患者未出現骨折。BOLINDER等[16]將182例2型糖尿病患者隨機分為2組，以二甲雙胍聯合達格列凈為治療組，二甲雙胍聯合安慰劑為對照組，隨訪102周，結果顯示2組患者的骨折發生率相似。KOHLER等[17]在關于恩格列凈的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗中，將12 620例2型糖尿病患者隨機分為恩格列凈10 mg、20 mg和安慰劑組，結果顯示，不同組患者的骨折率相似。

總之，目前研究認為卡格列凈可增加骨折風險，其可能機制為：(1)通過抑制腎小管對尿糖的重吸收、促進尿糖排泄來達到降低血糖的目的，但也可能影響腎小管對鈣、磷等電解質的重吸收；(2)可能抑制腎小管上皮細胞對鈉的轉運，促進磷酸鹽的重吸收，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，促進骨吸收；(3)促進滲透性利尿，導致血容量不足；(4)血清甲狀旁腺激素濃度升高促進成纖維細胞生長因子23分泌，降低1，25-二羥維生素D水平。卡格列凈可能是通過以上機制引起骨代謝的改變，從而對骨骼產生不利影響[8，18]。

1.4 磺脲類目前，常用的磺脲類藥物包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪等。RAJPATHAK等[19]在一項隨訪4 a的回顧性隊列研究中，將13 195例65歲以上使用口服降糖藥物治療的2型糖尿病患者分為磺脲類藥物組和非磺脲類藥物組，結果發現，調整混雜因素后，磺脲類藥物組患者骨折風險較非磺脲類藥物組高約46%。STARUP-LINDE等[20]對180 073例2型糖尿病患者進行了為期5.5 a的隨訪研究，旨在比較不同口服降糖藥對患者髖部骨折的影響，結果顯示，與使用二甲雙胍者相比，近3個月內使用磺脲類藥物的患者髖部、椎體和前臂骨折風險增加，進一步分析顯示，服用格列本脲、格列吡嗪的患者髖部骨折風險高于服用格列美脲者。KAHN等[1]研究發現，格列本脲組患者骨折發生風險與二甲雙胍組相似。有研究將磺脲類藥物骨折風險增加歸因于其誘導低血糖發作和跌倒風險增加[18-19]。LAPANE等[21]綜述了磺脲類藥物與跌倒和骨折發生風險的關系，大多數研究不支持磺脲類藥物增加骨折風險，老年人易發生低血糖，因此，需要進一步研究老年人使用磺脲類藥物與跌倒、跌倒相關骨折之間的關系。

2 不增加骨折風險的降糖藥物

2.1 二甲雙胍JOSSE等[22]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中對14 671例糖尿病患者的骨折風險進行了評估，結果發現，與安慰劑比較，二甲雙胍可降低患者的骨折風險。而KAHN等[1]、KANAZAWA等[11]的研究未發現二甲雙胍與骨折風險的相關性。張燕華等[23]將50例2型糖尿病患者隨機分為二甲雙胍組和利拉魯肽組，結果顯示，采用二甲雙胍治療24周后患者脊柱骨密度未見明顯變化。

二甲雙胍可通過AMP激活性蛋白激酶/上游刺激因子/小異二聚體伴侶通路級聯而調控增加Runt相關轉錄因子2(runt-related transcription factor 2，Runx2)的活性，促進成骨細胞分化[8]，或通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/40 S核糖體S6蛋白激酶信號通路而抑制脂肪生成[24]。ZHAO等[25]研究發現，在超高分子量聚乙烯顆粒誘導的骨溶解小鼠模型中，二甲雙胍可通過負性調節骨硬化蛋白和DIKK-OPF相關蛋白1(dickkopf- related protein 1，DKK1)水平來增加骨保護素(osteoprotegerin，OPG)分泌和OPG與核因子-κB配體受體激活劑的比值，抑制破骨細胞分化。以上研究提示，二甲雙胍并未明顯增加骨折風險，可能對骨有保護作用。

2.2 胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑目前，我國上市的GLP-1受體激動劑類藥物包括艾塞那肽、利拉魯肽等。DRIESSEN等[26]的一項納入216 816例18歲以上使用非胰島素降糖藥物治療的2型糖尿病患者的隊列研究發現，調整混雜因素后，與非GLP- 1受體激動劑使用者相比，使用GLP- 1受體激動劑患者未發現骨折風險降低，按劑量分層分析也未發現與骨折風險降低有關。SU等[27]對16個隨機對照試驗共11 206例患者的研究分析顯示，使用GLP- 1受體激動劑與骨折風險無關，亞組分析顯示，使用利拉魯肽可顯著降低骨折風險，使用艾塞那肽可增加骨折風險。ZHANG等[28]一項納入54個隨機試驗共 49 602 例糖尿病患者的網狀薈萃分析發現，與安慰劑或其他降糖藥物相比，GLP-1 受體激動劑可降低患者骨折風險，其中以艾塞那肽降低骨折風險最明顯。張巖松等[29]對36項隨機試驗進行薈萃分析發現，使用GLP-1受體激動劑患者的總體骨折風險與使用安慰劑或其他降糖藥患者相似；亞組分析顯示，使用利拉魯肽患者的骨折風險低于使用艾塞那肽、度拉魯肽、利西那肽、阿必魯肽患者。

GLP-1 受體激動劑對骨骼影響的可能機制：通過Wnt信號通路和增加骨鈣素、堿性磷酸酶及Runx2的表達促進骨形成；提高OPG/RANKL比值抑制骨吸收[30-31]。但其具體機制尚需要更多的研究予以探討。

2.3 二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4)抑制劑目前，DPP-4抑制劑種類較多，主要包括西格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。GAMBLE等[32]一項納入130 326例糖尿病患者的隨訪研究中，7 993例患者使用DPP-4抑制劑，26 636例患者使用磺脲類藥物，4 559例患者使用胰島素，結果顯示，與磺脲類藥物或胰島素相比，DPP-4抑制劑與骨折風險增加無關。JUN等[33]的一項納入了75個隨機對照試驗共70 207例患者的大型網狀薈萃分析結果發現，與安慰劑、利格列汀或沙格列汀相比，阿格列汀與骨折風險降低有關。張華等[34]研究發現，采用西格列汀治療的糖尿病伴骨質疏松患者的骨密度、降鈣素、骨鈣素水平高于單用二甲雙胍治療的患者。DPP-4抑制劑對骨折風險的影響可能與其能夠提高內源性GLP-1水平有關。

3 小結

常用降糖藥與骨折發生風險有一定相關性，應引起重視。對于女性患者，尤其是絕經后女性應謹慎使用TZDs。卡格列凈和達格列凈可增加骨折風險，尤其對于高齡、腎功能不全、大量使用利尿劑或合并甲狀旁腺功能亢進的患者，在早期服用卡格列凈時尤其應注意骨折的發生。胰島素和磺脲類藥物可通過增加低血糖和跌倒的發生率而導致骨折發生風險增加。二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑可能降低骨折發生風險，其具體機制尚需進一步探究。