SNAP-25基因與精神分裂癥的研究進展

熊素素 ，李金 ，韋雅雪 ，王瑩，林舉達

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524001；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科，廣東湛江 524001

精神分裂癥是一種慢性和致殘性的嚴(yán)重精神疾病，終身患病率約為1%，多發(fā)病于青壯年，主要臨床特征包括：陽性癥狀(幻覺和妄想)、陰性癥狀（情感遲鈍、社交退縮及刻板思維）以及認(rèn)知功能障礙[1]。精神分裂癥是由遺傳、社會環(huán)境和心理等多種因素共同作用的復(fù)雜性疾病，其明確的發(fā)病機制尚未清楚。主要的病因?qū)W假說有：神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)發(fā)育假說及神經(jīng)炎癥假說等[2]。SNAP-25基因編碼的SNAP-25蛋白在神經(jīng)突觸末梢作為重要的突觸前膜蛋白，影響突觸的生長及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，參與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說及神經(jīng)遞質(zhì)假說[3]。該文就SNAP-25基因與精神分裂癥的相關(guān)性研究進行綜述，為精神分裂癥的診斷及新一代抗精神病藥物的研制及開發(fā)提供新的思路。

1 SNAP-25的分子結(jié)構(gòu)和生理功能

SNAP-25由206個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，屬于進化上保守的SNARE蛋白質(zhì)家族成員之一，其分子質(zhì)量為25 kDa，是一種突觸前膜蛋白，它通過其中間區(qū)4個半胱氨酸殘基中的棕櫚酰錨定于突觸前膜，并含有兩個α螺旋結(jié)構(gòu)域，一個在羧基末端與syntaxin-1相結(jié)合，一個在殘基 4-206處與 synaptobrevin相結(jié)合，三者共同形成穩(wěn)定的SNARE核心復(fù)合物[4-5]。SNAP-25包含a型和b型兩種不同的亞型，由發(fā)育期間差異表達的SNAP-25基因的外顯子5的選擇性剪接產(chǎn)生，它們只有9個氨基酸不同，SNAP-25a在胚胎期表達，在軸突的延長和神經(jīng)元的成熟過程中發(fā)揮重要的作用，SNAP-25b為出生后期的主要亞型，在神經(jīng)遞質(zhì)的釋放過程中發(fā)揮重要的作用[6]。SNAP-25在神經(jīng)元和內(nèi)分泌細胞高度表達，在哺乳動物的大腦皮層、中腦、丘腦、海馬及基底節(jié)區(qū)等多個腦區(qū)均有分布，其中SNAP-25在大腦皮層、海馬和基底節(jié)區(qū)的表達與精神分裂癥相關(guān)。SNAP-25在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能有：①分布于神經(jīng)元的軸突及突觸末端，在軸突生長和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用[7-8]。

②作為SNARE核心復(fù)合物的重要組成部分，通過電壓門控鈣通道的負調(diào)控作用來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣動力學(xué)，還可通過與其他蛋白質(zhì)的相互作用調(diào)節(jié)質(zhì)膜回收，在神經(jīng)元正常功能的行使過程中發(fā)揮著重要作用[9-10]。

2 SNAP-25在精神分裂癥發(fā)病過程中的可能機制

2.1 SNAP-25對神經(jīng)發(fā)育的影響

有研究發(fā)現(xiàn)SNAP-25在神經(jīng)突觸生長發(fā)揮重要的作用，SNAP-25缺陷型神經(jīng)元的原代培養(yǎng)中神經(jīng)突延伸受限，與野生型神經(jīng)元相比神經(jīng)突觸數(shù)目減少及突觸長度縮短，SNAP-25過表達時，發(fā)現(xiàn)PC12細胞神經(jīng)突觸的數(shù)量增加[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的胚胎海馬神經(jīng)元中，當(dāng)SNAP-25表達減少可導(dǎo)致樹突棘出現(xiàn)未成熟的表型，當(dāng)SNAP-25過表達時，可導(dǎo)致成熟的樹突棘和PSD-95斑點的密度增加[12]。此外，用BoNT/A選擇性的裂解SNAP-25，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元軸突和樹突的生長受到抑制[13]。然而，精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說[14]認(rèn)為，遺傳及一些早期的環(huán)境因素干擾了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)元增殖和分化異常、胞突過度修剪、突觸異常聯(lián)系等，形成腦結(jié)構(gòu)異常，幼年期尚不出現(xiàn)精神癥狀，僅為一些輕微軀體運動異常；青春期內(nèi)分泌和其他生理功能劇烈變化，神經(jīng)發(fā)育缺陷相對顯著，進而引起分裂樣癥狀。因此，當(dāng)SNAP-25表達異常可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育缺陷從而與精神分裂癥的發(fā)病相關(guān)。

2.2 SNAP-25對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響

Yang等[15]發(fā)現(xiàn)谷氨酸能神經(jīng)元SNAP-25基因條件性敲除（cKO）小鼠表現(xiàn)出異常活動過度、情感遲鈍、社交退縮及刻板思維等精神分裂癥癥狀，當(dāng)利用谷氨酸釋放抑制劑可逆轉(zhuǎn)cKO小鼠運動機能亢進的癥狀。然而，當(dāng)SNAP-25在谷氨酸能神經(jīng)末梢的表達減少時，還可使NMDA受體轉(zhuǎn)運障礙，從而改變了突觸的短期可塑性，與精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙有關(guān)[16]。此外，Dysbindin基因可能通過調(diào)節(jié)SNAP-25的表達來調(diào)控中樞多巴胺遞質(zhì)的釋放，從而參與了精神分裂癥的發(fā)病過程。Dysbindin基因是精神分裂癥的一個易感性基因，其表達與SNAP-25的表達呈負相關(guān)，PC12細胞群中Dysbindin基因的表達抑制時可導(dǎo)致SNAP-25的表達水平升高，進而使多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，Dysbindin基因表達的上調(diào)時SNAP-25有表達降低的趨勢[17]。

3 SNAP-25與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究

目前大量尸解研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者多個腦區(qū)存在SNAP-25表達差異，Zieminska等[18]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的紋狀體區(qū)域的尾狀核內(nèi)側(cè)和伏核SNAP-25表達水平下降，SNAP-25表達減少可增強其與syntaxin的親和力，使SNARE復(fù)合物形成增加，導(dǎo)致了紋狀體多巴胺的釋放增加與精神分裂癥的發(fā)病相關(guān)。Shao等[19]發(fā)現(xiàn)嗅球SNAP-25表達下降導(dǎo)致嗅球的神經(jīng)突觸鏈接異常與精神分裂癥的嗅覺功能障礙的內(nèi)表型相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥的海馬中SNAP-25表達降低，從而影響海馬結(jié)構(gòu)和功能參與精神分裂癥發(fā)病及認(rèn)知功能改變，但在精神分裂癥患者其他大腦皮層SNAP-25的表達水平與正常人相比尚未發(fā)現(xiàn)明顯差異[20]。在早期的一項研究中Thompson等[21]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦脊液中的SNAP-25表達水平增高，造成SNAP-25在細胞內(nèi)水平降低而在細胞外水平增加的原因尚不明確。有學(xué)者[22]推斷可能是因為SNAP-25作為突觸前膜蛋白，其蛋白水平降低導(dǎo)致突觸前膜的完整性受損，或者是因為SNAP-25降低導(dǎo)致突觸前膜胞吐/內(nèi)吞途徑失調(diào)，使得SNAP-25丟失然后游離于腦脊液中，所以在腦脊液中可檢測到SNAP-25水平升高。因此，通過檢測腦脊液中的SNAP-25有可能成為診斷精神分裂癥的一個生物學(xué)指標(biāo)，但在未來的研究中需要開展更多的研究去進一步的證實。

SNAP-25相關(guān)基因位于人類染色體20p12-p11.2，其基因座突變與精神分裂癥相關(guān)。近年來，SNAP-25基因及其多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性研究日趨增多，由于樣本量的差異，所得的結(jié)果也不一致。2008年，Kawashima等[23]對SNAP-25基因與精神分裂癥設(shè)計兩階段的遺傳關(guān)聯(lián)分析。第一階段，檢測到 SNAP-25 中 SNP（rs12626080）和單倍型（rs363014和rs12626080）成弱相關(guān)。在第二階段的實驗中，未重復(fù)出第一階段的陽性結(jié)果。2009年，Carroll等[24]選取了英國657個精神分裂癥病例進行SNAP-25的定向突變篩查，然后對所有鑒定出的變異位點進行直接關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示 rs3746544、rs8636、rs3787283 多態(tài)性位點與精神分裂癥弱相關(guān)。但是由于樣本量較小的緣故，校正后結(jié)果不呈陽性。有趣的是，其中rs3787283位點的P值最低，與精神分裂癥最為相關(guān)。2014年，王慶中[25]進行了一項大規(guī)模病例對照研究，以測試中國漢族人群中SNAP-25基因與精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)。選取了SNAP-25基因內(nèi)部的7個多態(tài)性位點進行基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs3746544、rs3787283位點與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)。由rs3746544和rs3787283組成的A-G單倍型也與精神分裂癥相關(guān)。并針對rs3746544位點進行Meta分析，也證實了該位點與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)。

4 SNAP-25基因與抗精神病藥物的藥效及不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)研究

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要手段，但在治療過程中常常出現(xiàn)個體的藥效差異和不良反應(yīng)，患者服用抗精神病藥物 （尤其是第二代抗精神病藥物）可出現(xiàn)體重增加，從而增加了代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險[26]。然而，目前尚無預(yù)測抗精神病藥物藥效及不良反應(yīng)的確切指標(biāo)。藥物遺傳學(xué)研究[27]發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物治療個體差異與遺傳變異相關(guān)，如能及早發(fā)現(xiàn)影響抗精神病藥物的藥效及不良反應(yīng)的靶基因的多態(tài)位點，可為精神分裂癥個體化治療提供依據(jù)。Muller等[28]研究發(fā)現(xiàn)SNAP-25基因的rs8636和rs3746544多態(tài)性與美國人抗精神病藥物的藥效和體重增加相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)非裔美國人的藥物誘導(dǎo)的體重增加比其他人種受試者增加更明顯。在另一項研究中，Musil等[29]復(fù)制了Muller等的研究方法，發(fā)現(xiàn)SNAP-25基因的rs3746544和rs8636多態(tài)性與德國人的血清甘油三酯水平之間存在關(guān)聯(lián)，以及rs1051312多態(tài)性與抗精神病藥物所致的BMI和體重增加存在關(guān)聯(lián)。SNAP-25基因多態(tài)性與抗精神病藥物的藥物反應(yīng)和體重增加存在關(guān)聯(lián)的主要原因可能是SNAP-25基因不但在神經(jīng)元中表達調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，還在胰腺β細胞及胰島素應(yīng)答組織中表達，參與胰島素的釋放和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的囊泡與質(zhì)膜在人胰島素應(yīng)答組織中的融合機制影響脂肪代謝[30]。目前有關(guān)SNAP-25基因多態(tài)性與抗精神病藥物的藥效及不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)研究并不多，尤其在國內(nèi)少見，國外的研究結(jié)果也不一致，考慮與樣本量差異及種族異質(zhì)性相關(guān)，因此，SNAP-25基因與抗精神病藥物藥效及不良反應(yīng)的相關(guān)性仍待進一步的研究。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，SNAP-25作為一種重要的突觸前蛋白，在神經(jīng)發(fā)育和中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程中發(fā)揮重要的作用，SNAP-25異常與精神分裂癥發(fā)病及認(rèn)知功能障礙相關(guān)。尸解研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦部區(qū)域及腦脊液中SNAP-25表達水平存在差異，這種差異的具體原因需進一步探索。此外，目前研究發(fā)現(xiàn)SNAP-25基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病、抗精神病藥物的藥效以及不良反應(yīng)存在相關(guān)性，但具體機制尚未清楚，在未來的研究中可開展更多的SNAP-25基因多態(tài)性與抗精神病藥物的藥效及不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性研究，可為新一代抗精神病藥物的開發(fā)及個體化治療精神分裂癥提供更多的依據(jù)。